مروری بر فیزیولوژی کلیه

1

اعمال اصلی کلیه عبارتند از حفظ و تنظیم ترکیب مایع بدن (ازجمله تودهٔ گلبول قرمز)، دفع محصولات زائد متابولیسم و گزنوبیوتیک‌ها (xenobiotics)، و تنظیم تعادل کلسیم و فسفر (جدول 1 ـ 26). اگرچه پالایش، بازجذب و ترشح برای تنظیم ترکیب مایع بدن حیاتی است، اینکه چگونه توانایی کلیه برای ساختن، متابولیزه کردن و ترشح هورمون‌ها و لیپیدها در تنظیم کلیوی متابولیسم الکترولیت‌ها و فشارخون شرکت می‌کند، به خوبی روشن نیست. اولین گام در این روند پیچیده تشکیل ریزپالائیده در گلومرول است. این مایع که عاری از سلول‌ها و اکثر پروتئین‌های پلاسماست، در قطعات مختلف لوله جریان می‌یابد و توسط فرآیندهای بازجذب (reabsorption) و ترشح (secretion)، ترکیبات آن تغییر می‌یابد تا ترکیب مایع و یون‌های بدن که توسط متابولیسم و رژیم غذایی تغییر می‌کند در حد طبیعی باقی بماند. در بخش‌های بعدی، در مورد نقش هر یک از اجزای نفرون در ایجاد این تعادل، به صورتی که ورودی مایعات و الکترولیت‌ها به بدن با خروجی آن متناسب باشد، بحث شده است.

جریان خون کلیه

تقریباً یک پنجم برون‌ده قلبی از کلیه‌ها عبور می‌کند که بالاترین میزان جریان خون به ازای وزن نسبت به تمام اعضای بدن است. گلومرول، تقریباً یک چهارم خونی را که در هر دقیقه به کلیه می‌رسد، پالایش می‌کند. سلول‌ها و پروتئین‌های خون، از سد پالایشی عبور نمی‌کنند و خونِ حاوی آنها از شبکهٔ مویرگی اطراف توبول عبور می‌کند. فشار اونکوتیک بالای این خون، به بازجذب مایع از ترکیب پالایش شده و بازگشت آن به خون کمک می‌کند. مدولا خون خود را از جریان خون پس گلومرولی و از طریق مویرگ‌های تخصیص یافتهٔ راست رگ دریافت می‌کند. فقط 15% جریان خون کلیوی به مدولا می‌رسد. کلیهٔ سالم می‌تواند جریان خون خود را به صورت خودکار تنظیم نماید به صورتی که این جریان علیرغم تغییرات وسیع در فشار خون شریانی، ثابت می‌ماند. وقتی فشار خون شریانی افزایش می‌یابد، سیستم خود تنظیمی کلیه مقاومت شریانچهٔ آوران را افزایش و مقاومت شریانچهٔ وابران را کاهش می‌دهد و بالعکس. در شرایط فیزیولوژیک، هم واکنش ذاتی شریانچه‌ها نسبت به تغییرات در فشار خون‌رسانی (perfusion pressure) و هم عمل سیستم پس خوراند لوله‌ای ـ گلومرولی (tubu loglomerular feedback system)، در این خودتنظیمی نقش دارند، لیکن در کلیهٔ بیمار، این فرآیند تا حد زیادی کارآیی خود را از دست می‌دهد.

میزان پالایش (فیلتراسیون) گلومرولی

همانند بسترهای مویرگی در نقاط دیگر بدن، ریزپالاییده‌ای از خون توسط نیروهای استارینگ (Starling forces) در گلومرول تشکیل می‌شود. جریان خون گلومرولی به شکلی مطلوب برای میزان بالای پالایش طراحی شده است که به دلیل فشار ریزپالایش بالا که توسط شریانچه‌های آوران و وابران به وجود می‌آید، نفوذپذیری هیدرولیک سد پالایشی که به طور غیرعادی بالاست، و مسیر پرپیچ و خم مویرگ‌ها در ساقهٔ گلومرولی که سطح مساحت در دسترس برای پالایش را افزایش می‌دهد، در ایجاد حجم فراوان مایعی که وارد فضای توبول می‌شود دخالت دارند. میزان پالای گلومرولی (GFR) طبیعی که به اندازهٔ بدن، سن، رژیم غذایی و وضع فیزیولوژیک بدن بستگی دارد، به طور معمول در زنان، min/mL100 و در مردان min/mL120 در نظر گرفته می‌شود. حاملگی طبیعی، GFR، اندازه‌گیری پاکسازی اینولین است، این روش پرزحمت است و بنابراین از نظر بالینی جهت مقاصد غبالگری، سودمند نیست. در عوض، کراتی‌نین سرم و میزان پاکسازی کراتی‌نین درونزاد، رایج‌ترین روش‌های تخمین زدن تغییرات GFR می‌باشند. تغییرات مختلفی در عملکرد گلومرول، می‌تواند موجب کاهش GFR شود و این کاهش، مشخصهٔ اصلی بیماری کلیه است. تغییرات در عملکرد گلومرول، شامل کاهش تعداد نفرون‌ها (مانند بیماری مزمن کلیوی)، کاهش خونرسانی گلومرولی ناشی از کلاپس عروقی یا افزایش اختصاصی مقاومت شریانچهٔ آوران، یا انسداد جریان ادرار نای از انسداد خروجی مثانه می‌شوند. کاهش جریان خون بدون کاهش فشار هیدروستاتیک (مانند آنچه در نارسایی شدید قلبی دیده می‌شود) نیز از طریق کاهش فشار ریزپالایش خالص مؤثر (effective net ultrafiltration pressure)، GFR را کم می‌کند. بیماری کلیوی، اعم از اینکه اولیه یا ثانویه باشد، از طریق ترکیبات مختلفی از این مکانیسم‌ها، تولید پالائیده (filtrate) را مختل می‌کند و در مورد آن در فصل‌های بعدی، صحبت خواهد شد.

عملکرد لوله‌ها

در طی حرکت در نفرون، ترکیب پالائیدهٔ گلومرولی تغییر می‌کند و ادرار تشکیل می‌شود. جذب خالص پالائیده و محتویات آن به بهترین نحوی [غلظت] Na+، Cl-، H2O، HCO3-، گلوکز، اسیدهای آمینه، فسفات‌ها، Ca2+، Mg2+، اسید اوریک و سایرین را تعیین می‌کند؛ درحالی که یون‌های هیدروژن (H+)، آمونیوم (NH4+) و تعدادی از اسیدها و بازهای آلی به پالائیده، اضافه می‌شوند. اوره و پتاسیم (K+) هم بازجذب و هم ترشح می‌شوند و نتیجهٔ خالص، در درجهٔ اول به شرایط فیزیولوژیک و رژیم غذایی فرد بستگی دارد. یکی از جالب توجه‌ترین خصوصیات لوله‌های کلیه، ناهمگنی (heterogeneity) سلولی آنهاست و این تفاوت‌ها، هر قطعه از لوله را دارای خواص منحصر به فردی از نظر انتقال مواد می‌سازند. پروتئین‌های ناقل که در هر قطعه از لوله با قطعات دیگر فرق دارند و پاسخ‌دهی به داروهایی که از انتقال مواد جلوگیری می‌کنند، بهترین دلیل برای اثبات این ناهمگنی هستند. نقش هر قطعه از لوله در تغییر دادن نهایی ادرار، به طور جداگانه مورد بحث قرار خواهد گرفت.

لولهٔ نزدیک

لولهٔ نزدیک، حداقل 60% از Na+، Cl-، آب، اوره، K+ و 90% از بی‌کربنات پالایش شده را بازیافت می‌کند (شکل 5 ـ 26). این میزان جذب، بدون تغییرات محسوس در شیب اسموتیک بین خون و پالائیده به دست می‌آید. تقریباً تمام گلوکز و اسیدهای آمینهٔ پالایش شده در طول حرکت از لولهٔ نزدیک بازجذب می‌شوند. بازجذب فسفات‌ها نیز در همین مکان صورت می‌گیرد و فعالیت این مسیر انتقال، به میزان زیادی تحت تأثیر هورمون پارتروئید (PTH) قرار دارد. مکانیسم‌های اولیهٔ انتقال این مواد حل شده از خلال لولهٔ پروگزیمال توسط مزدوج شدن انتقال فعال اولیه با سدیم، پتاسیم ـ آدنوزین تری فسفاتاز در غشای قاعده‌ای ـ جانبی (basolateral membrane) با سدیم مرتبط می‌باشند و مکانیسم‌های انتقال فعال ثانویه عمدتاً در غشای حاشیهٔ مسواکی مجرای لولهٔ پروگزیمال توزیع شده‌اند (شکل 5 ـ 26 را ملاحظه کنید). حاشیهٔ مسواکی وسیع در غشای مجرایی، جریان حجم بالای توده از خلال سلول‌های اپی‌تلیوم لوله را امکان‌پذیر می‌سازد. حاشیهٔ مسواکی، مساحت غشاء را به میزان زیادی افزایش می‌دهد. این قطبیت اپی‌تلیوم کلیه در دست‌یابی به انتقال برداری (vectorial transport) در سرتاسر نفرون نقش اساسی دارد.

جدول 1 ـ 26. اعمال هومنوستاری کلیه
عملکردمکانیسممواد تحت تأثیر
دفع مواد زایدپالایش گلومرولی

ترشح لوله‌ای

کاتابولیسم لوله‌ای

اوره، کراتینین

اورات، لاکاتات، داروها (مدرها)

هورمون‌های هیپوفیزی، انسولین

تعادل الکترولیتیجذب لوله‌ای NaCl

ترشح لوله‌ای K+

ترشح لوله‌ای H+

جذب لوله‌ای آب

انتقال لوله‌ای Ca+، فسفات، Mg+

وضعیت حجمی، تعادل اسمولار

غلظت K+

تعادل اسید ـ باز

تعادل اسمولار

هومئوستاز Ca+، فسفات، Mg+

تنظیم هورمونیتولیداریتروپویتین

فعال کردن ویتامین D

تودهٔ گلبول‌های قرمز

هومئوستاز Ca+

تنظیم فشار خونتغییر در میزان دفع Na+

تولید رنین

حجم خارجی سلولی

مقاومت عروقی

هومئوستاز گلوکزگلوکونئوژنز(حفظ) تأمین گلوکز در گرسنگی‌های طولانی مدت

یک ویژگی ساختمانی دیگر که جزء تعریف اپی‌تلیوم انتقال‌دهنده است، وجود مناطق بسیار تخصیص یافته‌ای به نام مجموعه‌های پیوستگاهی (junctional complex) است که در آنها سلول‌ها به یکدیگر متصل می‌شوند. این مجموعه‌ها در سطح رأسی سلول یافت می‌شوند و نه فقط سلول‌ها را به یکدیگر متصل می‌سازند و قطبیت آنها را حفظ می‌نمایند، بلکه همچنین یک فضای بالقوه تشکیل می‌دهند که آب و مواد محلول، می‌تواننداز طریق یک مسیر انتقالی جنب سلولی (paracellular) از آن عبور کنند. تقسیم‌بندی الکتریکی لولهٔ نزدیک به عنوان یک «اپی‌تلیوم نشتی» به دلیل ویژگی‌های خاص اجزای تشکیل‌دهندهٔ مجموعهٔ پیوستگاهی است. حرکت آب در داخل این کانال‌ها و تفاوت در انتخاب مواد محلول، موجب اثر کشش حلال (solvent drag effect) می‌شود که ممکن است جابه‌جایی قابل توجه آب و نمک را سبب شود. اجزای پروتئینی مجموعهٔ پیوستگاهی، ممکن است معیوب باشند و منجر به نقص در انتقال مواد و درنتیجه، وضعیت‌هایی مانند هیپرکلسیوری مادرزادی که در سندرم هیپرکلسیوری هیپرمنیزیمیک دیده می‌شود، گردند. به نظر می‌رسد در این سندرم، جهش در پاراسلین (paracellin)، مسئول اتلاف ادراری کلسیم و منیزیم باشد.

احتمالاً بازجذب بی‌کربنات در لولهٔ نزدیک، به بهترین نحوی کارایی بالای روابط ساختمانی ـ عملکردی نشان داده شده در شکل 5 ـ 26 را توصیف می‌کند. پروتون‌ها توسط معاوضه‌کنندهٔ H ــ Na+ (NHE) (Na+— H+ exchanger) واقع در حاشیهٔ مسواکی به داخل مجرا، ترشح می‌شوند. سیستم انتقال‌دهنده، توسط آدنوزین منوفسفات حلقوی (cAMP) که عمل آن بستگی به روابط ساختمانی خاص با عامل وابسته به NHE (NHERF) و اسکلت سلولی دارد، تنظیم می‌گردد (شکل 1 ـ 26 تارنما). انرژی بالقوهٔ ذخیره شده در شیب غلظتی Na+ که توسط عمل K+–ATPase، Na+ ایجاد می‌شود، معاوضه Na+ را با H+ امکان‌پذیر می‌سازد. یون بی‌کربناتی که از این طریق تولید می‌گردد، همراه با سدیم و توسط هم انتقال‌دهندهٔ (co transporter) Na+— HCO3 از غشای قاعده‌ای ـ جانبی به خارج رانده می‌شود. عملکرد مؤثر این سیستم توسط دو ایزوزیم، در غشای مجرایی قرار دارد و مولکول آب را از اسید کربنیکی که از طریق ترشح H+ به داخل مجرای لوله تولید شده، جدا می‌سازد و ایزوزیم دیگر، در داخل سلول قرار دارد و از یون‌های هیدروکسیلی که از خروج H+ از سلول تولید می‌شوند، HCO3 می‌سازد. مزدوج شدن عمل NHE با تعویض‌کنندهٔ فورمات / کلر واقع در غشای رأسی لولهٔ نزدیک، منجر به بازجذب NaCl می‌گردد. بنابراین، قطبیت این فرآیندهای انتقالی و مزدوج شدن آنها با یکدیگر، منجر به ترشح مؤثر پروتون و بازجذب NaCl و Na+HCO3 به ازای مصرف کم انرژی می‌شود.

انتقال فسفات در لولهٔ پروگزیمال توسط هم انتقال‌دهندهٔ فسفات وابسته به سدیم میسر می‌گردد و به وسیلهٔ هورمون‌ها تنظیم می‌گردد. هورمون PTH که توسط غدد پاراتروئید ترشح می‌شود عامل دفع فسفات در ادرار (فسفاتوریک) می‌باشد و از طریق گیرندهٔ مزدوج با پروتئین G که تولید آدنوزین منوفسفات حلقوی (cAMP) در سلول‌های لولهٔ پروگزیمال را کاهش می‌دهد انتقال فسفات را مهار می‌کندو مطالعات ژنتیکی اختلالات فامیلی متابولیسم فسفات، جهش‌هایی را در ژن‌های تنظیم‌کنندهٔ بازجذب فسفات آشکار ساخته است. احتمالاً عامل رشد فیبروبلاست 23 (FGF-23) از این نظر مهم‌ترین است و پراهمیت‌ترین تنظیم‌کنندهٔ بازجذب فسفات و نیز تولید 25, 1 ـ دی هیدروکسی ویتامین D می‌باشد. جهش‌های فعال‌کننده در FGF-23 مسئول راشیتیسم هیپوفسفاتمیک اتوزومال غالب و استئومالاسی مرتبط با تومور می‌باشند. عامل رشد فیبروبلاست 23 با کاهش بیان انتقال‌دهنده‌های فسفات وابسته به سدم بازجذب فسفات را مهار می‌کند. منبع غالب FGF-23 استئوسیت‌ها و استئوبلاست‌های استخوان می‌باشد. مقادیر بسیار بالای FGF-23 مشخصهٔ نارسایی مزمن کلیه می‌باشد و ممکن است مسئول نقص در تولید 25, 1 ـ دی هیدروکسی ویتامین D در این بیماری باشد.

در بخش مستقیم لولهٔ نزدیک، اسیدهای آلی مانند اسید اوریک و داروهایی مانند پنی‌سیلین ترشح می‌شوند. اکثر مدرها نیز در این قطعه از نفرون ترشح می‌شوند و از انتقال مواد محلول از جدار لوله در بخش‌های بعدی لوله جلوگیری می‌کنند. علاوه بر این، ساخته شدن آمونیاک که مرحله‌ای مهم در دفع اسید از کلیه‌هاست نیز در لولهٔ نزدیک اتفاق می‌افتد.

نیروهای فیزیکی که در اطراف لولهٔ نزدیک وجود دارند نیز در بازجذب آب و مواد محلول دخیلند. برای مثال، فشار بالای هیدروستاتیک در مویرگ‌های اطراف لوله که در تزریق حجم رخ می‌دهد، بازجذب آب و Na+ را از لولهٔ نزدیک مختل می‌سازد. بالعکس، فشار بالای کلوئید انکوتیک در مویرگ‌های اطراف لوله، بازجذب آب و الکترولیت‌ها را از لولهٔ نزدیک افزایش می‌دهد. تعیین‌کنندهٔ اصلی این نیروهای فیزیکی، کسر پالایش (filtration fraction)، یا بخشی از پلاسمای گلومرولی است که پالایش می‌شود. این کسر در افزایش حجم مایع، پایین و در نارسایی قلبی، بالاست.

قوس هنله

قوس هنله از پیوستگاه قشر به مدولا و به صورت شاخهٔ نازک نزولی شروع می‌شود و سپس دوری شبیه سنجاق سر می‌زند و به شکل شاخهٔ نازک صعودی ادامه می‌یابد (شکل 6 ـ 26). در بخش خارجی مدولا، شاخهٔ ضخیم صعودی شروع می‌شود و در ماکولا دنسا، هم سطح با گلومرول که از آن منشأ گرفته، خاتمه می‌یابد. نفوذپذیری هر یک از قطعات قوس هنله نسبت به NaCl و آب متفاوت است، به طوری که حدود 15% حجم ریزپالائیدهٔ ایزواسموتیک و حدود 25% NaCl، جذب می‌شود. جذب غیرفعال آب در شاخهٔ نازک نزولی و جذب نمک در شاخهٔ نازک صعودی قوس هنله، ناشی از نفوذپذیری انتخابی این قطعات نسبت به این مواد است. این جذب انتخابی، مایع ایزوتونیک را که از لولهٔ نزدیک وارد قوس هنله می‌شود به مایع رقیقی تبدیل می‌کند و تحویل لولهٔ دور می‌دهد.

شاخهٔ ضخیم صعودی، در هم رقیق کردن مایع داخل لوله و هم در تولید غلظت بالای مواد محلول در ناحیهٔ بینابینی مدولا نقش عمده‌ای دارد (شکل 7 ـ 26). این شاخه، NaCl را توسط یک فرآیند فعّال و وابسته به انرژی جذب می‌کند. به طور خاص، انتقال NaCl از داخل مجرا شامل یک هم انتقال‌دهندهٔ 2Cl/K+/Na+ (NKCC2) می‌شود.Cl که افزایش غلظت داخل سلولی Cl فعالیت آن را تشدید می‌کند، از سلول خارج می‌شود. یون پتاسیمی که از طریق هم انتقال‌دهنده وارد سلول می‌شود، از طریق یک کانال K+ در غشای مجرا بازیافت می‌شود و در اعمال متعددی شرکت می‌کند. این یون، موجب ادامهٔ فعالیت هم انتقالی می‌شود، ترشح K+ را امکان‌پذیر می‌سازد و یک پتانسیل مثبت خلال سلولی (transcellular) ایجاد می‌کند که موجب جذب Na+، Ca+ و Mg+ از طریق یک مسیر جنب سلولی با خاصیت گزینشی برای کاتیون‌ها می‌شود. این خاصیت گزینشی برای کاتیون‌ها، توسط پروتئین مجاور سلولی خاصی به نام پاراسلین تعیین می‌شود. نقائص زنتیک در هر کدام از این پروتئین‌ها، در بیماران دارای فنوتیپ مشخصهٔ سندرم بارتر (فصل 28) دیده می‌شود. به دلیل عدم نفوذپذیری این قطعه نسبت به آب و به دلیل جذب فعال نمک، مایع داخل مجرا که شاخهٔ ضخیم صعودی را ترک می‌کند، از پلاسما رقیق‌تر است. این مرحله، برای رقیق شدن ادرار، حیاتی است. افزودن کلرید سدم به بافت بینابینی مدولا، گام عمده‌ای است که ایجاد روند تزایدی و حفظ غلظت بالای (هیپرتونیسیتهٔ) بافت بینابینی ضروری برای جذب آب از بازوی باریک نزولی و مجاری جمع‌کننده حین شرایط ضدادراری antidiuresis) را میسر می‌سازد. فوروزماید (furosemide)، یک مهارکنندهٔ قوی فرایند هم انتقالی است. هورمون ضدادراری (ADH) ف انتقال NaCl در شاخهٔ ضخیم صعودی را از طریق بالا بردن غلظت cAMP داخل سلولی و انتقال NaCl ناشی از ADH را مهار می‌کند. یک نقش تنظیمی که به تازگی مشخص شده است، از طریق فعال شدن گیرندهٔ حس‌کنندهٔ غلظت Ca+ رخ می‌دهد (شکل 2 ـ 26 تارنما). این گیرنده، از طریق کاهش بازیابی K+3 انتقال

NaCl را مهار می‌کند و غلظت ادرار را کاهش می‌دهد. کاهش غلظت ادرار، در جلوگیری از تشکیل سنگ‌های ادراری در موارد بالا بودن میزان Ca+ ورودی به بدن مؤثر است.

آرایش شبیه سنجاق سر و جریان یافتن مایع در دو جهت مخالف در قوس هنله، به حفظ اسمولالیتهٔ بالای مایع بینابینی در مقایسه با مایع ایزوتون در کورتکس کمک می‌کند. آرایش مشابه در راست رگ‌ها، موجب می‌شود که NaCl جذب شده از قوس هنله و اورهٔ جذب شده از مجرای جمع‌کنندهٔ پاپیلاری، در داخل بافت بینابینی به دام بیفتند و اسمولالیتهٔ این بافت را باز هم افزایش دهند. انسجام این ارتباطات آناتومیک، برای حفظ قابلیت تغلیظ کلیه حیاتی است.

بخش قابل توجهی از بازجذب کلسیم، در داخل قوس هنله اتفاق می‌افتد. جذب کلسیم در بخش مدولاری شاخهٔ ضخیم صعودی، به میزان ولتاژ مثبت داخل مجرا نسبت به آن سوی اپی تلیوم بستگی دارد. این ولتاژ مثبت، توسط جذب فعال نمک و از طریق مسیر جنب سلولی دارای نفوذپذیری گزینشی نسبت به Ca2+ ایجاد می‌شود. شاخهٔ ضخین صعودی قوس هنله، محل اصلی بازجذب منیزیم (که به احتمال قریب به یقین از طریق مکانیسم مشابهی اتفاق می‌افتد) نیز می‌باشد.

نفرون دور

نفرون دور (distal nephron) را می‌توان به سه قطعه تقسیم نمود: (1) لولهٔ پیچیدهٔ دور (DCT)، (2) لولهٔ ارتباطی (connenting tubule) (CNT) که دارای اپی‌تلیوم ترانزیشنال است و (3) مجرای جمع‌کننده. مجرای جمع‌کننده در قشر کلیه، هم دارای سلول‌های اینترکاله (intercalated) و هم دارای سلول‌های اصلی (principal) است؛ درحالیکه این مجرا در مدولا، فقط از سلول‌های اصلی تشکیل شده است.

لولهٔ پیچیدهٔ دور (شکل 8 ـ 26)، قطعه‌ای از نفرون است که نسبت به آب نفوذناپذیر می‌باشد. مایع داخل مجرا، در این قسمت به رقیق شدن خود (که از شاخهٔ ضخیم صعودی شروع شده بود) ادامه می‌دهد. جذب Na+ در لولهٔ پیچیدهٔ دور، عمدتاً توسط یک هم انتقال‌دهندهٔ مزدوج با کلر که نسبت به دیورتیک‌های تیازیدی حساس است، رخ می‌دهد. این سیستم هم‌انتقالی، مشابه سیستم هم‌انتقالی در شاخهٔ ضخیم صعودی است منتها برخلاف آن، وابسته به K+ نمی‌باشد. نقائص ژنتیکی در هم انتقال‌دهندهٔ NaCl منجر به ایجاد سندرم گیتل‌من (Gitelman syndrome) می‌شوند (فصل 27). مجموعه‌ای از کینازهای تازه کشف شده که WNK ها (بدون لیزین «with no lysine») نام دارند این هم انتقال دهنده را تنظیم می‌کنند و جهش‌های این گروه از ژن‌ها با فعال کردن عملکرد هم‌انتقال‌دهندهٔ حساس به تیازید باعث سندرمی می‌شود که تصویر آینه‌ای سندرم گیتل‌من می‌باشد. لولهٔ پیچیده دور در تنظیم تعادل Ca2+ نیز مهم است زیرا PTH و ویتامین D منجر به افزایش انتقال Ca2+ از این قطعه می‌شوند. جذب کلسیم داخل مجرایی از طریق کانال‌هایی در غشای مجرا انجام می‌گیرد. انرژی آن توسط شیب الکتروشیمیایی بالا برای ورود کلسیم تأمین می‌گردد و با ژن KLOTHO تنظیم می‌شود که در ابتدا به عنوان زن ضدپیری شناسایی شد اما بعدها نشان داده شد که باز جذب کلسیم را نیز در این جایگاه افزایش می‌دهد. خروج Ca+ یک فرآیند فعال است و عمدتاً از طریق معاوضه‌کنندهٔ Na-Ca و تا حدی از طریق کلسیم آدنوزین تری‌فسفاتاز رخ می‌دهد. مرحلهٔ خروج، مکان اصلی تنظیم غلظت Ca2+ توسط PTH است. انتقال Na+ در این قطعه، تحت تأثیر ADH یا آلدوسترون قرار نمی‌گیرد. مهار هم انقال‌دهندهٔ NaCl (برای مثال توسط تیازیدها)، از طریق افزایش ورود Ca2+ به داخل سلول و هم‌چنین خارج شدن آن از سلول ناشی از کاهش ورود NaCl به داخل سلول، بازجذب Ca2+ را بالا می‌برد.

مجرای جمع‌کننده از لولهٔ ارتباطی شروع می‌شود. لولهٔ ارتباطی، دارای مخلوطی از خصوصیات انتقالی لولهٔ دورو مجرای جمعکنندهٔ قشری است. خصوصیات کارکردی اپی‌تلیوم مجرای جمع‌کننده، برای هومئوستاز نمک و آب ضروری هستند (شکل 9 ـ 26). در موارد کاهش حجم و تولید حداکثری آلدوسترون، ادرار می‌تواند تقریباً عاری از Na+باشد. اولین مناطق مجرای جمع‌کنندهٔ (واقع در قشر کلیه)، توسط مخلوطی از سلول‌های اصلی و سلول‌های اینترکاله مفروش شده‌اند (شکل 10 ـ 26). با نزول مجرای جمع‌کننده به مدولا، تعداد سلول‌های اینترکاله کاهش می‌یابد به طوری که مجاری جمع‌کننده‌ای که در زیر اولین بخش مدولای داخلی قرار دارند، فاقد این سلول‌ها می‌باشند. بازجذب Na+ از خلال سلول‌های اپی‌تلیال از طریق کانال اپی‌تلیومی Na+ (شکل 3 ـ 26 تارنما) در غشای مجرا و K+– ATPase, Na+ واقع در بخش قاعده‌ای ـ جانبی انجام می‌شود. طریقهٔ اصلی تنظیم کانال سدیم اپی‌تلیوم با بیان ان در سطح مجرایی سلول می‌باشد. آلدوسترون و ADH، میزان انتقال Na+ را در این قطعه افزایش می‌دهند؛ درحالی که پروستا گلاندین‌ها و پپتیدهای ناتریورتیک (natriurtic peptide) آن را کاهش می‌دهند. آلدوسترون هم‌چنین باعث هیپرپلاریزه شدن غشای قاعده‌ای ـ جانبی و در نتیجه، افزایش ترشح خالص K+ از کانال‌های K+ در هر غشاء می‌شود.

سلول‌های اینترکاله در بازجذب Na+ یا ترشح K+ نقشی ندارند بلکه در عوض، در هومئوستاز اسید ـ باز و ترشح پتاسیم دخیل هستند. دور نوع سلول اینترکاله وجود دارد؛ اولین نوع اسید ترشح می‌کند، درحالی که نوع دوم، بازترشح می‌کند. ترشح اسید و باز، به قطبیت پروتئین‌های انتقالی بستگی دارد. سلول نوع A (شکل 10 ـ 26)، آخرین مقادیر HCO3 پالایش شده را جذب می‌کند و از طریق ترشح پروتون، موجب تیتراسیون نهایی بافرهای ادراری شامل آمونیاک می‌شود. شواهدی دال بر وجود هم H و هم K+– ATPase, H+ یافت شده است. HCO3 از غشای قاعده‌ای ـ جانبی به ازای معاوضه با Cl که بدین طریق وارد سلول می‌شود، از طریق یک کانال Cl از آن خارج می‌گردد. برعکس شدن این قطبیت پمپ‌های پروتون و معاوضه‌کنندهٔ آنیون، منجر به ترشح HCO3 در سلول‌های اینترکالهٔ نوع B می‌شود ولی این سلول‌ها از نوار داخلی مدولا خارجی به بعد، ناپدید می‌شوند. آلدوسترون، عمدتاً از طریق بازجذب Na+ افزایش بار منفی الکتریکی داخل مجرا، ادرار را اسیدی می‌کند. افزایش تحویل Na+ به این مکان‌ها که برای مثال در موارد حجم زیاد مایع و استفاده از داروهای مدر رخ می‌دهد، از طریق تحریک انتقال Na+ در این مکان، ترشح پروتون را نیز تحریک می‌کند. نقش سلول انترکاله در ترشح K+ در بخش بعدی مورد بحث قرار گرفته است.

سلول‌های اپی‌تلیومی مجرای جمع‌کنندهٔ بخش داخلی مدولا (IMCD) (شکل 11 ـ 26)، از سلول‌های مجرای جمع‌کنندهٔ بخش خارجی مدولا (OMCD) بلندترند و میتوکندری‌های کمتری دارند. به علاوه، فضای وسیع بین سلولی در قسمت جانبی اپی‌تلیوم این قسمت وجود دارد که احتمالاً موجب تسهیل انتقال مایع و اوره (که توسط ADH تحریک می‌شود)، می‌گردد. در این مکان، پروتئین‌های کانال سدیم اپی‌تلیال پاسخگو به گوانوزین منوفسفات حلقوی (cGMP) مهاری وجود دارند. این پروتئین‌ها، توسط پپتیدهای ناتریورتیک مانند پپتید ناتریورتیک دهلیزی (ANP) فعال می‌شوند. این مکان، محل رخ دادن «پدیده فرار» (escape phenomenon) است. براساس این پدیده، کشیده شدن دهلیز ناشی از افزایش حجم مایع، منجر به آزاد شدن ANP و مهار انتقال Na+ از مجرای جمع‌کننده و درنتیجه، ناتریورز می‌شود. یک تنظیم‌کنندهٔ کلیدی دیگر، اکسید نیتریک است. اکسید نیتریک نیز از طریق مسیر cGMP، کانال سدیم اپی‌تلیال را مهار می‌کند. نارسایی این سیستم‌ها در نارسایی احتقانی قلب، عامل اصلی ایجاد ورم (edema) در این بیماری است. احتمالاً این مکان، یک هدف درمانی مفید خواهد بود.

ترشح پتاسیم در نفرون دور

ترشح K+ که ممکن است در شاخهٔ نازک نزولی قوس هنله شروع گردد، در طول مجاری جمع‌کننده از میزان قابل توجهی برخوردار است و قسمت عمدهٔ یون پتاسیمی که در ادرار دیده می‌شود، از این قطعات ترشح شده است. کانال SK که از رسانایی (conductance) پایینی برخوردار است در سلول‌های اصلی یافت می‌شود درحالی که کانال maxi-K+ در هر دوی سلول‌های اصلی و اینترکاله وجود دارد. عوامل بسیاری بر ترشح K+ تأثیر می‌گذارند که آنها را می‌توان به عوامل رأسی (apical) و عوامل جنب لوله‌ای (peritubular) تقسیم نمود. عامل رأسی اصلی که بر ترشح K+ تأثیر می‌گذارد، میزان جریان مایع داخل لوله است. علاوه بر کاهش غلظت K+ داخل مجرا و تحریک انتشار K+ داخل سلولی در جهت شیب غلظتی‌اش به درون مجرای لوله، میزان جریان لوله با فعال ساختن کانال maxi-K+ ترشح K+ را افزایش می‌دهد. افزایش حجم با NaCl نیز تحویل Na+ به مجاری جمع‌کننده را افزایش می‌دهد و درنتیجه، باعث افزایش بازجذب Na+ و بار منفی الکتریکی داخل مجرا می‌شود. افزایش میزان اسیدهای ضعیف و کاهش غلظت Cl در داخل مجرا، ترشح K+ را افزایش می‌دهد؛ درحالی که افزایش اسیدی بودن داخل مجرا، از ترشح K+ جلوگیری می‌نماید. مطالعات نشان داده‌اند که اثر دومی، به دلیل کاهش رسانایی غشای مجرا به K+ به وجود می‌آید. مهارگرهای ترشح K+، یا کانال‌های Na+ را مهار (مانند تریامترن و آمیلوراید) و درنتیجه غشای مجرا را دپلاریزه می‌کنند یا جلوی عمل خود کانال K+ را می‌گیرند (مانند باریم). عوامل جنب لوله‌ای که بر انتقال K+ تأثیر می‌گذارند، عبارتند از K+، H+، HCO3، و هورمون‌ها. افزایش غلظت K+ در پلاسما، به طور مستقیم و هم‌چنین از طریق تحریک ترشح آلدوسترون، ترشح K+ ناشی از آلدوسترون جلوگیری می‌کند. ترشح K+ در لولهٔ دیستال، توسط اسیدوزمتابولیک، کاهش و توسط آلکالوز متابولیک، افزایش می‌یابد.

بازجذب آب در نفرون دور

توانایی نفرون دور در تغییر دادن قدرت خود در بازجذب آب و اوره در پاسخ به کاهش مصرف آب، تضادی قابل ملاحظه با ثبات نسبی بازجذب آب در نفرون نزدیک دارد. این توانایی، از طریق اعمال تغییر در نفوذپذیری نفرون دور نسبت به آب و اوره در پاسخ به ADH حاصل می‌شود. سلول‌های نفرون دور در فقدان ADH، حداقل نفوذپذیری را نسبت به اب و اوره دارند و در این شرایط، می‌توانند مایع هیپوتونی (50 تا 100 میلی‌اسمول بر کیلوگرم آب) را که از لولهٔ پیچیدهٔ دور وارد می‌شود، بدون تغییر از خود عبور دهند و به صورت ادرار دفع نمایند. در صورت وجود ADH، آب به آسانی از دیوارهٔ لولهٔ مجرای جمع‌کننده عبور می‌کند تونیسیتهٔ مابع داخل مجرا به سمت مالع بینابینی مبل می‌کند. این عمل با وارد ساختن کانال‌های آب از پیش ساخته شده در غشای مجرایی سلول‌های رأسی صورت می‌گیرد. بنابراین، حداکثر توانایی تغلیظ ادرار، به وجود ADH و گیرندهٔ آن به علاوهٔ هیپرتونیسیتی [مایع] بینابینی مدولا که توسط بازجذب کلرید سدیم توسط شاخهٔ ضخیم صعودی و به دام افتادن نمک و اوره از طریق سیستم انتقال مایع در دو جهت مخالف ایجاد می‌شود، بستگی دارد. در این میان، اوره از اهمیت خاصی برخوردار است زیرا نفوذپذیری مجرا نسبت به آن، فقط در انتهایی‌ترین بخش‌های مجرای جمع‌کننده افزایش می‌یابد. حرکت اوره توسط انتقال‌دهنده‌های خاص که به ADH پاسخ می‌دهند در جهت شیب [غلظتی] تندی که برای انتشار اوره در اثر جذب مداوم آب برقرار شده در جایگاه‌های پروگزیمال به این مجاری جمع‌کنندهٔ انتهایی صورت می‌گیرد. اوره‌ای که به سمت بافت بینابینی اعماق مدولا حرکت می‌کند، توسط سیستم جریان مخالف، به دام می‌افتد و یک نیروی اسموتیک اضافی برای کشیدن آب به بیرون از مجاری جمع‌کننده و شاخه‌های نازک نزولی که تا این نواحی می‌رسند، ایجاد می‌کند. پروستاگلاندین‌ها، از طریق مکانیسم‌های متعددی بازجذب آب را در لولهٔ دیستال مختل می‌کنند؛ ازجمله مهار عمل ADH در مجرای جمع‌کننده و نیز، افزایش جریان خون مدولاری. بنابراین، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی ممکن است از طریق مهار پروستاگلاندین‌ها، دفع آب آزاد را در کلیه‌ها مختل نمایند. اندوتلین نیز بازجذب در این مکان را مهار می‌کند.

دیگر اعمال هومئوستاتیک کلیه

دفع مواد زائد

کلیه مسئول حذف محصولات نیتروژن‌دار کاتابولیسم پروتئین‌ها است و این کار را عمدتاً از طریق پالایش گلومرولی انجام می‌دهد. از آنجا که ملزومات هومئوستاز، حفظ غلظت پایین این ترکیبات را اقتضا می‌کند، باید حجم زیادی از مایع ریزپالائیده تشکیل شود تا این ترکیبات دفع شوند. GFR روزانه در حالت طبیعی، 180 لیتر است و دفع این مقدار زیاد را امکان‌پذیر می‌سازد.

ترشح لوله‌ای، خصوصاً در بخش مستقیم لولهٔ نزدیک، مسیر دیگری است که گزنوبیوتیک‌ها و سموم از طریق آن از خون دفع می‌شوند. اسیدهای آلی (مانند هیپورات‌ها، اورات، و لاکتات)، بازهای آلی (مانند مورفین) و بسیاری از مواد بیگانه (گزنوبیوتیک‌ها) از طریق روندهای باواسطهٔ ناقل که توسط دو خانواده از پروتئین‌ها صورت می‌گیرند دفع می‌شوند: پروتئین‌های کاست متصل شونده به آدنوزین سه فسفاته (ATP – binding cassette proteins) و پروتئین‌های ناقل نمک، فرآیندهای ترشحی، مسیر اصلی دفع مواد متصل به پروتئین است. دفع تعداد زیادی از داروها، ازجمله آنتی‌بیوتیک‌ها و داروهای مدر به این روش صورت می‌پذیرد. نشان داده شده که جهش‌ها و پلی‌مورفیسم در این پروتئین‌ها مسئول احتباس بالقوه سمی داروها برای کلیه بوده و تغییرات در مقادیر این پروتئین‌ها با پاسخ به شیمی‌درمانی متناظر است. این پروتئین‌های ناقل باب تحقیق در زمینهٔ دارویی ـ ژنومی را گشوده‌اند که هدف‌گیری اختصاصی درمان مختص ساختار ژنومی ویژهٔ این ناقل‌ها را ممکن می‌سازد.

تنظیم فشار خون

همانطور که توسط اختلالات ژنتیک انتقال نمک مشخص شده است، کلیه‌ها، نقش اساسی در ایجاد فشارخون بالا دارند. اثبات شده که تنظیم فراوانی هر یک از پروتئین‌های اصلی ناقل نمک فشارخون را تنظیم می‌کند. جهش‌های فعال‌کننده در ناقل TSC باعث ایجاد سندرم پرفشاری خون و افزایش پتاسیم خون یا سندرم فشارخون بالای هیپرکالمیک فامیلی می‌گردد. احتمالاً مهم‌ترین این نقش‌ها، جهش افزایش‌دهندهٔ عملکرد است که بیماران مبتلا به سندرم لیدل کشف شده است. در این سندرم، کانال اپی‌تلیومی سدیم فعال می‌شود. این بیماران، مبتلا به هیپرتانسیون شدید هستند و به دلیل پیدایش زودرس بیماری قلبی ـ عروقی و بیماری عروقی مغز، می‌میرند. جهش‌های غیرفعال‌کننده در کانال اپی‌تلیومی سدیم باعث هیپوآلدوسترونیسم کاذب نوع I می‌شوند؛ اختلالی که باعث اتلاف شدید سدیم و افت فشارخون می‌گردد. محتمل به نظر می‌رسد که تنوع ژنومی در پروتئین‌های ناقل و مسیرهای تنظیمی آنها عامل سندرم فشار خون بالای اساسی (essential hypertension) باشند.

تنظیم هورمونی کلیه

کلیه از طریق سلول‌های توبول در تجزیهٔ متابولیک تعدادی از هورمون‌های پپتیدی، از جمله اکثر هورمون‌های هیپوفیز و نیز، گلوکاگون و انسولین نقش دارد. کاهش کاتابولیسم کلیوی انسولین در بیماران مبتلا به دیابت و نارسایی کلیه، ممکن است دوره‌های هیپوگلیسمی ایجاد نماید.

کلیه همچنین محل اصلی تولید ارتروپویتین است. این هورمون، یک پروتئین شدیداً گلیکوزیله با وزن مولکولی 39000 دالتون است. اریتروپویتین توسط قشر کلیه تولید می‌شود، ولی سلول مسئول آن به طور قطع مشخص نیست. اریتروپویتین از طریق تأثیر بر مغز استخوان، تولید گویچه‌های قرمز را تحریک می‌کند. تولید ارتروپویتین در موارد کاهش رسیدن اکسیژن به بافت، افزایش می‌یابد. ممکن است در موارد هیپوکسمی مزمن که در افرادی که در ارتفاعات بالا زندگی می‌کنند با بیماران مبتلا به امراض ریوی با در اثر کاهش ظرفیت حمل اکسیژن خون که در افراد مبتلا به کم‌خونی دیده می‌شود، تولید اریتروپویتین بالا رود.

کلیه نه تنها به طور مستقیم و از طریق تنظیم مستقیم دفع Ca2+، فسفات و اسید در هومئوستاز Ca2+ دخیل است، بلکه تولید هورمون را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد. ویتامین D، برای تبدیل به یک هورمون قوی که جذب روده‌ای Ca2+ را تنظیم می‌کند، نیازمند دو هیدروکسیلاسیون آنزیمی است. سلول‌های لولهٔ نزدیک کلیه پس از هیدروکسیلاسیون ویتامین D در کبد در موقعیت 25، یون هیدروکسیل دوم را در موقعیت 1 یا 26 اضافه می‌کنند. این مرحلهٔ هیدروکسیلاسیون، توسط KLOTHO,PTH و پایین بودن فسفات سرم کنترل و تحریک می‌شود. همان‌طور که قبلاً ذکر شد، سلول‌های جنب گلومرولی، رنین را تولید و ترشح می‌کنند. رنین موجب تشکیل آنژیوتانسین II، یک منقبض‌کنندهٔ عروقی قوی می‌شود که به نوبهٔ خود، ترشح آلدوسترون را تحریک می‌نماید. آلدوسترون، بازجذب Na+ و دفع K+ و H+ را از کلیه‌ها تحریک می‌کند. تولید بیش از حد اجزای سیستم رنین ـ آنژیوتانسین از جمله آلدوسترون باعث ایجاد سندرم‌های بالینی فشار خون بالا می‌گردد.

هومئوستاز گلوکز

کلیه از طریق توانایی خود در ساخت گلوکز از طریق مسیر گلوکونئوژنز، در تنظیم گلوکز پلاسما دخیل است. کلیه برای گلوکونئوژنز از لاکتات، پیروات و اسیدهای آمینه استفاده می‌کند. این عمل، در گرسنگی‌های طولانی مدت مهم می‌شود؛ به طوری که کلیه تا 40% در تولید گلوکز پلاسما مشارکت می‌کند. فقدان این مسیر گلوکونئوژنز در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیه، ممکن است در ایجاد افت قند خون (هیپوگلیسمی) در بیماران مبتلا به دیابت دخیل باشد.

چشم اندازهای آینده
·     نقش آسیب سلول پادار در پیشرفت بیماری کلیوی بیشتر روشن خواهد شد.

·     نه تنها جزئیات ساختمان مولکولی سه بعدی ناقل‌های اصلی نمک و آب مکانیسم‌هایی را آشکار خواهند ساخت که طی آن انتقال مولکول‌ها از خلال غشاهای زیستی به انجام می‌رسند بلکه همچنین روشن خواهد شد که چگونه این مولکول‌ها با پروتئین‌های تنظیمی تعامل می‌کنند و چگونه جهش‌های عامل بیماری کار می‌کنند. ممکن است چنین اطلاعات دقیقی در طراحی عوامل درمانی جدیدتر برای همچو اختلالاتی کمک‌کننده باشند.

·     فهم دقیق‌تر کارکرد سیستم پس‌خوراند لوله‌ای گلومرولی در درمان بیماری‌های کلیوی حاد و مزمن اثرات درمانی مهمی خواهد داشت.

·     زیست‌شناسی مولکولی و ژنتیک مولکولی همچنان به آگاه کردن ما از پاتوفیزیولوژی بیماری‌های کلیوی انسان ادامه خواهند داد.

 


اگر خواننده جدید سایت «یک پزشک»  هستید!
شما در حال خواندن سایت یک پزشک (یک پزشک دات کام) به نشانی اینترنتی www.1pezeshk.com هستید. سایتی با 18 سال سابقه که برخلاف اسمش سرشار از مطالب متنوع است!
ما را رها نکنید. بسیار ممنون می‌شویم اگر:
- سایت یک پزشک رو در مرورگر خود بوک‌مارک کنید.
-مشترک فید یا RSS یک پزشک شوید.
- شبکه‌های اجتماعی ما را دنبال کنید: صفحه تلگرام - صفحه اینستاگرام ما
- برای سفارش تبلیغات ایمیل alirezamajidi در جی میل یا تلگرام تماس بگیرید.
و دیگر مطالب ما را بخوانید. مثلا:

تصور شاهان صفوی بر اساس شرح متنی جهانگردان و افراد شاخصی که آنها را دیده و توصیف کرده‌اند

در حساب توییتر Cavid Ağa شاهان صفوی را بر اساس نوشته‌های قدیم به دقت و به صورت گرافیکی و چشم‌نوازی تصور شده‌اند.(توضیحات از ویکی پدیا) شاه اسماعیل بنا به نوشته‌های جیووانی ماریا دلی آنجیوللوشاه اسماعیل یکم (۱۷ ژوئیهٔ ۱۴۸۷ – ۲۳ مه…

خانه‌های با مبلمان‌هایی از غذاهای خوشمزه

هانسل و گرتل، نام داستانی شاه‌پریانی با منشأ آلمانی است که برادران گریم آن را ثبت کرده‌اند. این داستان ماجرای یک برادر و خواهر کوچک به نام‌های هانسل و گرتل را روایت می‌کند که پس از رها شدن در جنگل به خانه‌ای که از کیک و آب‌نبات ساخته شده…

اگر نسخه پنجابی سریال بریکینگ بد ساخته می‌شد!

بریکینگ بد یک سریال تلویزیونی درام تلویزیونی بسیار محبوب آمریکایی است که از سال ۲۰۰۸ تا ۲۰۱۳ از شبکه AMC پخش می‌شد. این سریال توسط وینس گیلیگان ساخته شد و برایان کرانستون در نقش والتر وایت، معلم شیمی دبیرستانی که به سرطان ریه مبتلا است و…

عجیب ولی واقعی: چشم‌های این زن در این عکس آبی نیست! + ویدئو

در یک خطای دیداری بسیار جالب که به تازگی دین جکسون در تیک تاک منتشر شده، چهره عادی زنی را می‌بینیم که برخلاف ظاهر امر، چشمان او آبی نیست و در واقع حاکستری است.دین جکسون در زمینه ایجاد خطاهای دیداری، یک حرفه‌ای محسوب می‌شود. ویدئوی او در…

نقشه واقعی جهان: این نقشه‌های هوشمندانه، اندازه واقعی کشورهای روی کره زمین را نشان می‌دهند

وقتی به نقشه جهان نگاه می کنید، منطقی است که فرض کنید گرینلند و آفریقا از نظر اندازه مشابه هستند. اما در واقعیت، قاره آفریقا 14 برابر وسعت خشکی یخی شمال است.با احتساب تعدادی از جزایر فراساحلی، مساحت کل گرینلند 2.16 میلیون کیلومتر مربع…

بال‌های پرنده نورثروپ: کاوشی در هواپیمای XB-۳۵ افسانه‌ای با عکس‌های کمتر دیده شده

نورتروپ XB-۳۵ گواهی‌ای بر روح پرشهامت نوآوری در صنعت هوانوردی در اوایل دهه ۱۹۴۰ بود.XB-۳۵ که توسط شرکت نورتروپ Northrop با همکاری نیروی هوایی ارتش ایالات متحده توسعه یافت، یک هواپیمای آزمایشی بود که مرز‌های مهندسی هوانوردی را جابجا کرد.…
آگهی متنی در همه صفحات
دکتر فارمو / شیشه اتومبیل / نرم افزار حسابداری / خرید سیلوسایبین / هوش مصنوعی / قیمت وازلین ساج / مقاله بازار / شیشه اتومبیل / قیمت ایمپلنت دندان با بیمه /سپتیک تانک /بهترین دکتر لیپوماتیک در تهران /بهترین جراح بینی در تهران / آموزش تزریق ژل و بوتاکس / دوره های زیبایی برای مامایی / آموزش مزوتراپی، PRP و PRF /کاشت مو / مجتمع فنی تهران /قیمت روکش دندان /خدمات پرداخت ارزی نوین پرداخت / درمان طب / لیست قیمت تجهیزات پزشکی / دانلود آهنگ / سریال ایرانی کول دانلود / دانلود فیلم دوبله فارسی /داروخانه اینترنتی آرتان /اشتراك دايت /فروشگاه لوازم بهداشتی /داروخانه تینا /لیفت صورت در تهران /فروش‌ دوربین مداربسته هایک ویژن /سرور مجازی ایران /مرکز خدمات پزشکی و پرستاری در منزل درمان نو /توانی نو / ثبت برند /حمل بار دریایی از چین /سایت نوید /پزشک زنان سعادت آباد /کلاه کاسکت / لمینت متحرک دندان /فروشگاه اینترنتی زنبیل /ساعت تبلیغاتی /تجهیزات پزشکی /چاپ لیوان /خرید از آمازون /بهترین سریال های ایرانی /کاشت مو /قیمت ساک پارچه ای /تولید محتوا /دانلود نرم افزار /
1 نظر
  1. آتنا می گوید

    بسیار عالی و کامل خیلی ممنون

ارسال یک پاسخ

آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد.

••4 5