داروهای ضدجنون: انواع مختلف آنها و میزان کارایی و عوارض جانبی هر کدام از آنها

داروهای ضد جنون به دو گروه داروهای نسل اول یا تیپیک و نسل دوم یا آتیپیک تقسیم می‌شوند.

اثر ضد جنون داروهای نسل اول از طریق بلوک گیرنده D₂ ایجاد می‌شود، در حالی که بلوک گیرنده 5-HT₂ مکانیسم اصلی داروهای نسل دوم است.

ضد جنون‌های نسل اول

داروهای ضد جنون قدیمی نسل اول عبارتند از:

• فنوتیازین‌ها
• هالوپریدول
• Thiozanthenes مانند Thitohixene

برخی از فنوتیازین‌ها عبارتند از:

• کلرپرومازین
• تیوریدازین
• تری فلوپرازین
• فلوفنازین
• پرفنازین

این داروها از طریق بلوک گیرنده D₂ عمل می‌کنند و عوارض اکستراپیرامیدال با مصرف این داروها شایع است. این داروها در درمان علایم مثبت اسکیزوفرنی مانند توهم، هذیان، افکار آشفته و آژیتاسیون موثرند ولی موجب بدتر شدن علایم منفی مانند گوشه گیری، فقدان لذت (anhedonia)، سطحی بودن عاطفه (flat affect)، کاتاتونی و همچنین موجب اختلالات شناختی می‌شوند.

این داروها خط دوم درمان اسکیزوفرنی و سایر اختلالات سایکوتیک هستند. اما به دلیل اثرات سداتیو، خط اول در درمان دوره‌های حاد سایکوز محسوب می‌شوند.

در بیمارانی که پذیرش خوبی برای مصرف خوراکی داروهای ضد جنون ندارند، می‌توان از تزریق عضلانی فرم طولانی اثر این داروها مانند Haloperidol decanoate و Fluphenazine decanoate استفاده کرد. دوز مورد نیاز در این موارد حدود نصف دوز خوراکی است.

برخی عوارض ضد جنون‌های نسل اول ناشی از بلوک گیرنده D₂ و برخی عوارض ناشی از بلوک گیرنده‌های آلفا و موسکارینی است.

عوارض ناشی از بلوک D₂ عبارتند از:

• هیپرپرولاکتینمی
• عوارض اکستراپیرامیدال

عوارض اکستراپیرامیدال هنگام مصرف ضد جنون‌های high potent مانند هالوپریدول و فلوفنازین شایع‌تر هستند و عبارتند از:

• دیستونی حاد
• پارکینسونیسم
• آکاتیژیا (Akathisia)

دستونی حاد: درمان انتخابی این عارضه، مصرف داروهای آنتی کولینرژیک تزریقی مانند بنزوتروپین و بیپریدن است.

پارکینسونیسم: در صورتی که علایم سایکوتیک بیمار تحت کنترل است، دوز دارو را کاهش می‌دهیم، در غیر این صورت می‌توان از یک داروی آنتی موسکارینی به طور همزمان استفاده کرد، البته مصرف طولانی مدت داروی آنتی موسکارینی خطر بروز دیسکینزی تاردیو را افزایش می‌دهد.

احتمال بروز عوارض اکستراپیرامیدال در مصرف ضد جنون‌های تزریقی طولانی اثر (depot) بیشتر است.

سندرم نورولپتیک بدخیم (NMS): این سندرم با ریژیدیتی عضلات، تب، تعریق، عدم ثبات فشار خون، آکینزی، موتیسم، بی قراری، لکوسیتوز و افزایش CPK تظاهر پیدا می‌کند. درمان آن شامل قطع داروی ضد جنون، درمان حمایتی مانند تجویز مایعات وریدی و خنک کردن بدن، تجویز داروهای تقویت کننده دوپامین مانند بروموکریپتین و تجویز دانترولن (شل کننده عضلانی) است.

دیس کینزی تاردیو: این عارضه که به صورت حرکات تکراری به ویژه در صورت و دهان مانند حرکات ملچ و ملوچ تظاهر پیدا می‌کند، پس از مصرف طولانی مدت داروهای ضد جنون قدیمی ایجاد می‌شود. به محض کشف این عارضه باید داروی ضد جنون قدیمی قطع شود و در صورت عدم بهبودی علایم پس از قطع دارو، از تترابنازین یا رزرپین استفاده می‌شود. در صورت نیاز به ادامه درمان ضد جنون از کلوزاپین برای این منظور استفاده می‌شود.

عوارض اتونومیک ناشی از بلوک گیرنده‌های آلفا و موسکارینی

بلوک گیرنده آلفا موجب هیپوتانسیون ارتواستاتیک و retrograde ejaculation می‌شود.

بلوک گیرنده‌های موسکارینی موجب عوارض آنتی موسکارینی مانند خشکی دهان، یبوست، احتباس ادراری، تاری دید و حمله گلوکوم زاویه بسته می‌شود.

عوارض ناشی از بلوک گیرنده‌های آلفا و موسکارینی در مصرف داروهای ضد جنون low potent مانند کلرپرومازین و تیوریدازین شایع‌تر و در مصرف داروهای high potent مانند هالوپریدول و فلوفنازین دارای شیوع کم‌تری است.

دوز بیش از 50 میلی گرم کلرپرومازین ممکن است موجب افت شدید فشار خون شود، بنابراین شروع با دوز 25 میلی گرم کم خطرتر است.

سایر عوارض داروهای ضد جنون در زیر آمده است.

رتینوپاتی: این عارضه در مصرف تیوریدازین دیده می‌شود.

Sedation: این عارضه بیش از همه با با کلروپرومازین و تیوریدازین و کمتر از همه با هالوپریدول و فلوفنازین دیده می‌شود.

اختلالات هدایتی در قلب: این عارضه بیش از همه با تیوریدازین دیده می‌شود و به همین دلیل مسمومیت با این دارو خطرناک‌تر از سایر داروهای ضد جنون است.

هپاتیت کلستاتیک: این عارضه با مصرف فنوتیازین‌ها به ویژه کلرپرومازین دیده می‌شود.

کاتاراکت: این عارضه در مصرف طولانی مدت هالوپریدول و کلرپرومازین دیده می‌شود.

حساسیت به نور: این عارضه با مصرف فنوتیازین‌ها به ویژه کلرپرومازین شایع است.

ضد جنون‌های نسل دوم

این داروها از طریق بلوک گیرنده سروتونین به ویژه 5-HT₂ اثر می‌کنند و اثر کمی روی گیرنده D₂ دارند.

کلوزاپین علاوه بر بلوک 5-HT₂ گیرنده D₄ را نیز بلوک می‌کند. کلوزاپین هیچ اثری روی گیرنده D₂ ندارد.

داروهای ضد جنون جدید (آتیپیک) عوارض اکستراپیرامیدال کمی ایجاد می‌کنند و در برطرف کردن علایم منفی اسکیزوفرنی نیز موثرند.

برخی داروهای ضد جنون جدید عبارتند از:

• ریسپریدون (Risperidone)
• اولانزاپین (Olanzapine)
• زیپراسیدون (Ziprasidone)
• کوئتیاپین (Quetiapine)
• کلوزاپین (Clozapine)
• آریپیپرازول (Aripiprazole)

Aripiprazole آگونیست نسبی گیرنده‌های D₂ و 5-HT_1A و آنتاگونیست گیرنده 5-HT₂ است.

کاربردهای بالینی ضد جنون‌های نسل دوم عبارتند از:

• اسکیزوفرنی
• اختلال اسکیزوافکتیو
• حمله مانیا
• حمله مختلط در اختلال دو قطبی
• افسردگی سایکوتیک
• سایکوز ثانویه به ضربه سر
• سایکوز ناشی از دمانس
• سایکوز ناشی از دارو

الانزاپین تزریقی در درمان آژیتاسیون حاد ناشی از اسکیزوفرنی و اختلال دو قطبی به کار می‌رود.

نکات درمانی و عوارض داروهای ضد جنون

الانزاپین

افزایش وزن، اثرات آنتی کولینرژیک، هیپرگلیسمی، هیپوتانسیون ارتواستاتیک و افزایش ترانس آمینازها از عوارض ناشی از مصرف این دارو است. بروز دیابت ملیتوس و DKA با مصرف این دارو بیش از سایر داروهای ضد جنون است. ارزیابی دوره‌ای ترانس آمینازهای کبدی در حین درمان با این دارو ضروری است. تجویز همزمان بنزودیازپین با این دارو مجاز نیست.

تجویز همزمان الانزاپین و لورازپام ممنوع است.

ترکیب Olanzapine و Fluoxetine جهت درمان دوره افسردگی در اختلال دو قطبی یک مورد تایید قرار گرفته است. این دارو جهت درمان افسردگی مقاوم نیز به کار می‌رود.

ریسپریدون

این دارو فاقد اثرات آنتی کولینرژیک است. مصرف همزمان فلوکستین یا پاروکستین سطح خونی ریسپریدون را دو برابر می‌کند و احتمال بروز عوارض اکستراپیرامیدال را افزایش می‌دهد.

Risperidal consta فرم طولانی اثر دارو است که هر 2 هفته یک بار به صورت عضلانی تزریق می‌شود.

اشکال طولانی اثر در درمان بیمارانی که پذیرش (compliance) پایینی در درمان دارند، کاربرد دارند.

کلوزاپین

پیش از شروع این دارو بررسی‌های زیر ضروری است:

• بررسی وجود افت فشار خون وضعیتی
• الکتروکاردیوگرافی
• CBC
• بررسی عملکرد کبدی (ALT, AST)
• بررسی کلیوی (BUN و کراتینین)
• قند خون ناشتا

در صورت وجود بیماری‌های کبدی یا کلیوی باید مصرف این دارو با دوز کم شروع شود.

مهم‌ترین عارضه مصرف کلوزاپین، آگرانولوسیتوز است. در طی 6 ماه اول درمان، باید CBC به صورت هفتگی و پس از آن، هر دو هفته درخواست شود. در صورتی که تعداد گلبول‌های سفید به کمتر از mm²/2000 یا تعداد گرانولوسیت به کمتر از mm³/1000 برسد، باید مصرف کلوزاپین قطع شده، مشاوره هماتولوژیک و بیوپسی مغز استخوان انجام شود.

به دلیل خطر بروز آگرانولوسیتوز، نباید کلوزاپین را همراه با کاربامازپین، فنی توئین، PTU، سولفانامید، کاپتوپریل یا سایر داروهای دارای سمیت مغز استخوان مصرف کرد.

به دلیل احتمال بروز آگرانولوسیتوز کلوزاپین فقط در موارد زیر به کار می‌رود:

• اسکیزوفرنی مقاوم به درمان
• بروز دیس کینزی تاردیو
• علایم اکستراپیرامیدال غیر قابل کنترل
• اختلال دو قطبی مداوم
• سایکوز ثانویه به داروهای ضد پارکینسون

در مبتلایان به صرع، دارو باید با احتیاط مصرف شود. در صورت بروز تشنج دارو را به طور موقتی قطع کرده و پس از کنترل تشنج می‌توان دارو را دوباره با دوز کم شروع کرد.

کلوزاپین نیز مانند الانزاپین ممکن است موجب افزایش وزن و دیابت ملیتوس شود. در بیماران مبتلا به دیابت باید به صورت دوره‌ای HbA₁C بررسی شود.

کلوزاپین و الانزاپین دارای اثرات آنتی کولینرژیک هستند. تغییر ناگهانی اولانزاپین یا کلوزاپین به داروهای فاقد اثرات آنتی کولینرژیک مانند ریسپریدون، کوئتیاپین یا زیپراسیدون ممکن است به صورت rebound موجب بروز اثرات کولینرژیک مانند افزایش ترشح بزاق، تهوع، استفراغ و اسهال شود. بروز این علایم را می‌توان با مصرف موقت یک داروی آنتی کولینرژیک کاهش داد.

کلوزاپیت در ترکیب با لیتیوم ممکن است موجب بروز سندرم نورولپتیک بدخیم شود. مصرف همزمان لیتیوم با کلوزاپین در افراد دارای سابقه NMS جایز نیست.

میوکاردیت و کاردیومیوپاتی از عوارض ناشایع کلوزاپین است. در صورت بروز درد قفس سینه، تنگی نفس و تاکی پنه در بیمار تحت درمان با کلوزاپین بررسی از نظر این عارضه ضروری است. مصرف کلوزاپین در این بیماران قطع می‌شود و اندازه گیری CK-MB و تروپونین سرم و بررسی EKG به صورت سریال انجام می‌شود.

کوئتیاپین

این داروی ضد جنون در درمان افسردگی ناشی از اختلال دو قطبی نیز به کار می‌رود. این دارو موجب خواب آلودگی می‌شود و در درمان بی‌خوابی نیز به کار می‌رود. این دارو موجب عوارض اکستراپیرامیدال نمی‌شود.

زیپراسیدون

این دارو تنها داروی ضد جنون است که سبب افزایش وزن نمی‌شود. این دارو QT را طولانی می‌کند و ممکن است موجب آریتمی torsade des pointes شود.

آریپیپرازول

این دارو به خوبی تحمل می‌شود و موجب عوارض اکستراپیرامیدال نمی‌شود. برخی بیماران از بی‌قراری شدید و آکاتیژی حین مصرف دارو شاکی هستند.

تداخلات دارویی ضد جنون‌های نسل دوم

مصرف همزمان داروهای تضعیف کننده CNS، الکل یا ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای با ضد جنون‌های نسل دوم موجب افزایش خطر بروز تشنج، sedation و عوارض قلبی می‌شود.

مصرف همزمان داروهای ضد هیپرتانسیون احتمال بروز هیپوتانسیون ارتواستاتیک ناشی از ضد جنون‌های نسل دوم را افزایش می‌دهد.

تجویز همزمان بنزودیازپین‌ها و ضد جنون‌های نسل دوم موجب افزایش بروز هیپوتانسیون ارتواستاتیک، سنکوپ و دپرسیون تنفسی می‌شود.