بیماری هوچکین (لنفوم هوچکین) چیست؟ چه علائمی دارد؟ راه‌های تشخیص و درمان

بیماری هوچکین Hodgkin’ sdisease(HD) شایع‌ترین لنفوم در بزرگسالان جوان است. این لنفوم در ایلات متحده و ممالک صنعتی توزیع دو وجهی دارد و اوج شیوع بزرگتر آن بین سنین 15 تا 35 و اوج دوم و کوچکتر آن در سنین بالای 50 سال دیده می‌شود. علّت بیماری هوچکین همچنان ناشناخته است. هرچند ویروس اپشتین- بار اغلب در سلول بدخیم بیماری هوچکین وجود دارد امّا رابطهٔ علّت و معلول روشنی بین ویروس اپشتین- بار و بیماری هوچکین در افراد دچار نقض مادرزادی ایمنی یا دریافت‌کنندگان پیوند عضو که داروی سرکوب ایمنی دریافت می‌کنند افزایش نمی‌یابد و به نظر می‌رسد خطر بروز این بیماری در بیماران آلوده به HIV افزایش نمی‌یابد.

تشخیص بیماری هوچکین یا شناسایی سلول رید اشترنبرگ Reed Sternberg دریافت لنفوئید درگیر مسجل می‌شود. سلول رید اشترنبرگِ کلاسیک، سلولی بزرگ و دو هسته‌ای است که هر هستهٔ آن هستک برجسته‌ای دارد و این سبب می‌شود سلول ظاهری شبیه “چشم‌های جغد” پیدا کند. هرچند به مدت چندین دهه دربارهٔ منشأ سلولیِ سلول رید اشترنبرگ اختلاف‌نظر وجود داشت. اما مطالعات مولکولی ثابت نمود که این سلول‌ها، ماهیت سلول B را دارند و علی‌رغم فقدان ایمونوگلوبولین در سطح سلول یا سیتوپلاسم، با آرایش مجدد کلونالِ ژنِ تکثیر سلولیِ Ig همراه هستند. برخلاف لنفوم غیرهوچکینی و سایر بدخیمی‌ها، ارتشاح گره‌های لنفی در بیماری هوچکین معمولاً از سلول‌های التهابی خوش‌خیم تشکیل شده است و اغلب یافتن سلول‌های ریداشترنبرگِ مشخص، دشوار است. تعیین فنوتیپ ایمنی سلول‌های رید اشترنبرگ کلاسیک نشان می‌دهد که این سلول‌ها از لحاظ (1- Ki) 30CD و 15CD مثبت و از لحاظ 20CD، 45CD و ایموگلوبولین سطحی یا سیتوپلاسمی منفی هستند. تقریباً در نیمی از مبتلایان هوچکین، ویروس ایشتین- بار در سلول‌های رید – اشترنبرگ دیده می‌شود.

چهار نوعِ آسیب‌شناختی بیماری هوچکین وجود دارد. تا به‌حال نوع ندولار اسکلروزان nodular sclerosing (NS) شایع‌ترین نوع بیماری هوچکین بوده است و 80% موارد را تشکیل داده است. مشخصهٔ نوع ندولار اسکلروزان، وجود نوارهای فیبرو و نوع “لاکونار” سلول‌های رید- اشترنبرگ است؛ نوارهای فیبرو، گره‌های لنفی را به ندولهای مجزایی تقسیم می‌کنند. این نوع بیماری هوچکین، نوع غالب در نوجوانان و جوانان است و اصولاً مدیاستن و سایر گره‌های فوق دیافراگمی را درگیر می‌نماید در نوع سلولاریته مختلط mixed cellularity (MC) که حدود 15% موارد بیماری هوچکین را تشکیل می‌دهد اسکلروز نواری نوار وجود ندارد و سلول‌های رید اشترنبرگ، به‌راحتی در ارتشاح منتشر قابل شناسایی هستند و ارتشاح مزبور ناهمگون‌تر از ارتشاحی است که در نوع MC ممکن است در هر گروه سنّی دیده شود و بیماری مرحلهٔ پیشرفته همراه با درگیری زیر دیافراگمی در نوع MC هوچکین شایع از نوع ندولار اسکلروزان هوچکین است. نوع کم لنفوسیت lymphocyte-depleted نادر است و کمتر از یک درصد موارد بیماری هوچکین، را تشکیل می‌دهد مشخصهٔ این نوع بیماری هوچکین وجود صفحات مملو از سلول رید- اشترنبرگ همراه با تعداد کم سلول‌های التهابی است. این نوع بیماری هوچکین در افراد مسن، بیماران آلوده به HIV و ساکنین کشورهای غیر صنعتی شایع‌تر است. نوع پرلنفوسیت lymphocyte-predominant (LP) به عنوان یک بیماری مستقل مطرح شده است و ممکن است با لنفوم غیرهوچکینی بیش از بیماران هوچکین ارتباط داشته باشد. هرچند به عنوان یک بیماری هوچکین واقعی درمان می‌شود. مشخصهٔ نوع پُرلنفوسیت، الگوی رشد ندولار همراه با انواعی از سلول‌های رید اشترنبرگ است که هستهٔ آنها واحد چندین لوب مختلف است و سلول‌های «ذرت بو داده» نامید می‌شوند؛ سلول‌های رید اشترنبرگ کلاسیک معمولاً وجود ندارند. تفاوت فئوتیپ ایمنی سلول‌های غیرعادی با سلول‌های رید اشترنبرگ کلاسیک در این است که در سلول‌های غیرعادی، آنتی‌ژنهای‌سلول B (19CD، 20CD) و 45CD عرضه می‌شوند. امّا نشانگرهای رید اشترنبرگ کلاسیک (15CD و 30CD) وجود ندارند. نوع پرلنفوسیتِ (LP) بیماری هوچکین، مسئول حدوداً 5% موارد است و بیشتر گره‌های محیطی را درگیر می‌سازد و مدیاستن معمولاً درگیر نمی‌شود. در نوع پرلنفوسیت میزان ابتلای جنس مذکر بسیار بیشتر از جنس مؤنث است. پیش آگهی عالی است، هرچند میزان عود شایع‌تر از سایر انواع بیماری هوچکین است.

بیماری هوچکین از گره‌های لنفی (بیشتر گره‌های لنفی مدیاستن و یا گردن) شروع می‌شود و به مناطق گرهی مجاور یا غیرمجاور نظیر گره‌های خلف صفاق و طحال انتشار می‌یابد. با پیشرفت بیماری، سلول‌های سرطانی از طریق خون پراکنده شده و نواحی خارج گرهی از جمله مغز استخوان، کبد و ریه درگیر می‌شوند. برخلاف لنفوم غیرهوچکینی، در لنفوم هوچکین شروع بیماری از یک ناحیه خارج گرهی بسیار نادر است. هرچند این بیماری ممکن است از طریق انتشار مجاورتی یک گره لنفی، نواحی خارج گرهی را درگیر کند (مثلاً ابتلای مهره‌ها بر اثر گره‌های لنفی خلف صفاقی مجاور یا درگیری پارانشیم ریوی بر اثر گره‌های نافی مجاور).

بیماری هوچکین معمولاً با بزرگیِ بدون دردِ گره‌های لنفی (اغلب در گردن) تظاهر می‌کند. آدنوپاتی مدیاستینال ممکن است به‌طور تصادفی طی پرتونگاری متداول قفسه سینه در بیمارانِ بدون علامت شناسایی شود. آدنوپاتی حجیم مدیاستینال یا نافی با یا بدون درگیری بافت ریوی مجاور، ممکن است سبب بروز علایم تنفسی نظیر سرفه، تنگی نفس، ویزینگ یا استریدور شود. تقریباً یک سوم بیماران دچار علایم عمومی تب، تعریق شبانه یا کاهش وزن (علایم B) می‌شوند که ممکن است به دلیل این علایم مراجعه کنند. علاوه بر علایم B، خارش فراگیر نیز در بیماری هوچکین دیده می‌شود و با نوع NS آن ارتباط دارد. گاهی بیماران سابقه خارش ناراحت‌کننده‌ای به مدت چند ماه تا چند سال پیش از تشخیص بیماری هوچکین را ذکر می‌کنند. هرچند بیماری هوچکین با نقائص کارکردی لنفوسیت T همراه است (که به صورت انرژی پوستی نسبت به آزمونهای پوستی داخل جلد تظاهر می‌کند)، بیماران به ندرت با عفونت‌های فرصت طلب مراجعه می‌کنند. در صورت عدم درمان، بیماری هوچکین در سیر طبیعی خود قطعاً به سمت درگیری نواحی متعدد لنفی و انتشار خونی به مغز استخوان، کبد و سایر احشا پیش می‌رود که البته سرعت این پیشرفت آهسته است. با پیشرفت بیماری، بیماران مبتلا به علایم B نه دچار کسالت، کاشکسی و عوارض عفونی می‌شوند و افراد دچار بیماری هوچکینِ پیشرونده، نهایتاً بر اثر عوارض نارسایی مغز استخوان یا عفونت فوت می‌کنند.

مرحله‌بندی صحیح بیمارانی که بیماری هوچکینِ آنها به تازگی تشخیص داده شده است از لحاظ برنامه‌ریزی درمان، پیش‌آگهی و ارزیابی پاسخ به درمان، حائز اهمیت است. برای تعیین مرحله‌بندی؛ از شکل تجدید نظر طبقه‌بندی «آن آریور» (Ann Arbor) (جدول 4-51) استفاده می‌شود و پسوندهای “A” یا “B” به ترتیب برای نشان دادن فقدان یا وجود علایم تب، تعریق شبانه یا کاهش وزن به کار می‌روند. بررسی‌های لازم برای مرحله‌بندی مواردی از هوچکین که اخیراً تشخیص داده شده‌اند مشابه مرحله‌بندی لنفوم غیرهوچکینی است (جدول 3-51). باید شرح کاملی از بیماران اخذ شود و علاوه بر معاینه جسمانی باید آزمونهای زیر نیز انجام شوند: بررسی کامل خون از جمله سرعت رسوب گویچه‌های قرمز؛ پرتونگاری قفسه سینه: CT قفسه سینه، شکم و لگن؛ بیوپسی و آسپیراسیون مغز استخوان و اسکن PET (یا اسکن گالیوم در صورتی که PET اسکن در دسترس نباشد). از گذشته، لنفانژیوگرام برای بررسی آدنوپاتی زیر دیافراگمی به کار می‌رفته است، امّا دیگر افرادی که در انجام یا تفسیر این آزمون خبره باشند به طور گسترده‌ای در دسترس نیستند و تلفیقی از CT اسکن و تکنیک‌های تصویربرداری هسته‌ای جایگزین آن شده است. آزمونهای دیگر نظیر عکس استخوان، اسکن استخوان و MRI ستون فقرات فقط در صورتی باید انجام شوند که علایم بیمار حاکی از درگیری این ساختمان‌ها باشند. اطلاعات حاصل از این بررسی‌های غیرتهاجمی، مرحله بالینی بیماری هوچکین را مشخص می‌کنند. در طول دهه 1990 نقش لاپاروتومی در مرحله‌بندی (که برای تعیین دقیق‌تر درگیری زیر دیافراگم انجام می‌شد.) به میزان قابل ملاحظه‌ای کاهش یافته است زیرا درمان مرحلهٔ اولیهٔ بیماری متحول شده است. در این لاپاروتومی، طحال برداشته می‌شود و بیوپسی کبد و نمونه‌گیری از گره‌های خلف صفاقی انجام می‌شوند، اطلاعات حاصل از این روش مرحلهٔ آسیب‌شناختی را تعیین می‌کنند. لاپاروتومی برای مرحله‌بندی staging laparotomy دیگر نباید به صورت یک اقدام متداول (روتین) تلقی شود. امّا در صورتی که بیمار دچار مرحلهٔ I یا II درگیری فوق دیافراگم باشد و قرار است فقط پرتودرمانی برای وی انجام شود، لاپارتومی می‌تواند درگیری مخفی طحال و گره‌های خلف صفاق را رد کند. در ۳۰% بیمارانی که در در مرحلهٔ بالینی I یا II قرار دارند بیماری هوچکین مخفی در زیر دیافراگم یافت می‌شود که در این حالت شیمی درمانی ضروری است. در بیمارانی که طی لاپاروتومی مرحله‌بندی طحال برداشته می‌شود خطر عفونت باکتریایی فراگیر با ارگانیسم‌های کپسول‌دار وجود دارد و این بیماران باید قبل از جراحی، واکسن پنوموکرک و هموفیلوس آنفلوانزا دریافت کنند.

انواعی از عوامل مؤثر بر پیش آگهی که بر خطر عود یا بقای بیمار تأثیر می‌گذارند در بیماری هوچکین شناسایی شده است. مهم‌ترین عواملی که بر پیش‌آگاهی تأثیر منفی دارند عبارتند از: وجود انواع کم لنفوسیت یا سلولاریتهٔ مختلط، جنس مذکر، تعداد زیاد گره‌های لنفاوی درگیر، سن بالا (سن بالاتر از 40 سال)، وجود علائم B بالا بودن سرعت رسوب اریتروسیت‌ها و بیماری حجیم (پهن شدن مدیاستین تا حد بیش از یک سوم یا وجود توده‌های گرهی با اندازهٔ 10 سانتیمتر در هر یک از قطرها). وجود هر یک از این عوامل در افراد مبتلا به بیماری مرحلهٔ اولیه، حاکی از افزایش خطر درگیری مخفی شکمی یا عود پس از پرتودرمانی اولیه است و به همین دلیل در تصمیم‌گیری برای لحاظ نمودن شیمی‌درمانی در درمان اولیه مؤثر است.

درمان بیماری هوچکین از 1980 تاکنون به میزان قابل ملاحظه‌ای تغییر یافته است. بیماری هوچکین تا حدود زیادی قابل درمان قطعی است و میزان درمان قطعی بیماران با استفاده از روشهای درمانی موجود، بیش از 80% است. از آنجاکه اکثر افراد مبتلا به بیماری هوچکین، بالغین جوان هستند که بقای طولانی مدت عاری از بیماری را خواهند داشت امروزه تأکید بر استفاده از درمانهایی است که بدون از بین بردن احتمال درمان قطعی با حداقل عوارض و مرگ و میر ناشیِ از درمان همراه‌اند. پرتودرمانی با دوزهای متوسط (بیش از GY35) روی مناطق گرفتار و نیز نواحی لنفاوی مربوط به آنها، در اکثر بیمارانی که در مراحل اولیهٔ بیماری هستند و عوامل خطرساز کمی دارند (مراحل غیر حجیم I یا II بدون عوامل منفی پیش‌آگهی)، موجب شفای قطعی بیماری می‌شود و همچنان یک گزینه درمانی مؤثر در این بیماران محسوب می‌شود. با این حال، پیگیری طولانی مدت بیمارانی که با دوزهای استاندارد پرتو درمانی درمان شده بودند نشان داد که یک دهه بعد از درمان، خطر بروز انواع تومورهای توپر در میدان پرتو تابی یا حاشیه آن به میزان چشمگیری افزایش می‌یابد. پرتو تابی قفسه‌سینه در بیماری هوچکین با افزایش چشمگیر خطر بروز سرطان پستان در زنان و خطر بروز سرطان ریه در هر دو جنس همراه است. عارضه طولانی مدت دیگرِ پرتودرمانی استاندارد برای بیماری هوچکین، اختلال عملکرد تیروئید (معمولاً کم‌کاری تیروئید) و تسریع بیماری شریان کرونر است. به همین دلیل، در مراحل اولیه بیماری هوچکین کم‌خطر که نیاز به پرتوتابی قفسهٔ سینه دارند، تمایل به پرتودرمانی اولیه با دوزهای استاندارد، کم شده است (بیماران فوق اکثریت قاطع بیمارانِ مراحل اولیه را تشکیل می‌دهند).

در سایهٔ شناخت اثرات کارسینوژنیک طولانی مدت پرتوتابی با دوز استاندارد، روش درمان بیماران مبتلا به مراحل اولیه بیماری هوچکینِ کم‌خطر، درحال تغییر است. در حال حاضر گرایش فزاینده‌ای نسبت به ترکیب شیمی‌درمانی (مثلاً رژیم ABVD شامل آدریاماسین [دوکسوروبیسین]، بلئومایسین، وین بلاستین، و داکاربازین) با دوزهای پائین پرتودرمانی (کمتر از GY30) وجود دارد که این روش با افزایش خطر بروز تومورهای توپر ثانویه همراه نیست. مدت مطلوب شیمی‌درمانی همراه با پرتو درمانی دوز پائین در مراحل اولیه بیماری هوچکین، همچنان نامشخص است.

مراحل پیشرفتهٔ بیماری هوچکین (III یا IV) یا مراحل اولیهٔ بیماری که همراه با عوامل خطرساز نامطلوب (نظیر بیماری حجیم، علائم B، نوع سلولاریتهٔ مختلط) باشند، کاندیدای مناسبی برای پرتودرمانی به عنوان تنها روش درمانی نیستند، زیرا میزان عود در این موارد بالا است. این بیماران باید با شیمی درمانی درمان شوند. در دههٔ 70 دیدند که برنامهٔ شیمی‌درمانی چند دارویی MOPP (نیتروژن موستارد، وین کریستین [On covin]، پرو کاریازین و پردنیزون) تا حدود زیادی سبب شفای افراد مبتلا به مراحل پشرفتهٔ بیماری می‌شود. MOPP همچنان رژیم بسیار مطلوبی محسوب می‌شود. امّا اکنون به دلیل اثرات سمی طولانی مدت به ندرت به کار می‌رود. این اثرات عبارتند از عقیمی تقریباً در تمامی مردان و در درصد قابل توجهی از زنانی که MOPP دریافت کرده‌اند و خطر بالای بروز لوسمی میلوئید حاد. امروزه رژیم ABVD (دوکسوروبیسین [آدریامایسین]، بلئومایسین، وین بلاستین، داکاربایزین) رایج ترین برنامهٔ درمانی در ایلات متحده است. ABVD به اندازهٔ MOPP مؤثر است اما سبب عقیمی یا ناباروری و لوسمی‌های ناشی از درمان نمی‌شود. تقزیباً 60% بیماران مرحله III یا IV بیماری با ABVD درمان قطعی شدند. ABVD در درصد کمی از بیماران (کمتر از 5%) سبب فیبروز ریوی می‌شود که ناشی از بلئومایسین است؛ در بیماران دچار بیماری زمینه‌ای ریه با کسانی که طی برنامهٔ درمانی، تحت پرتو تابی قفسهٔ سینه قرار می‌گیرند، خطر فیبروز ریه بالاتر است. بیمارانی که کاردیومیوپاتی زمینه‌ای دارند کاندیدای مناسبی برای ABVD نیستند، زیرا احتمال آسیب بیشتر قلبی بر اثر دوکسوروبیسین وجود دارد رژیم‌های جایگزین در این بیماران مورد نیاز است، اخیراً، رژیم شدید BEACOPP (بلئومایسین، اتوپوساید، آدریامایسین، سکلوفسفامید، وین کریستین، پردنیزولون و پروکازیازین) با میزان بالایی از پاسخ کامل و عدم شکست درمان در بیمارانی با بیماری پیشرفت همراه بوده است و ممکن است برای بیماران انتخاب شده‌ای مناسب باشد. ناباروری یک از اثرات جانبی معمول درمان با BEACOPP است، با این حال، پیگیری های طولانی مدت بیشتری برای مطالعهٔ نتایج ویروس این رژیم مؤثر مورد نیاز است. ترکیب پرتو درمانی با شیمی درمانی عموماً در درمان مراحل پیشرفتهٔ بیماری هوچکین به کار نمی رود. با این حال، در افراد دچار بیماری حجیم مدیاستینال، پرتو تابی تحکیمی مدیاستن پس از تکمیل شیمی‌درمانی، در کاهش میزان عود مؤثر بوده است. به این ترتیب، روش درمان ترکیبی (شیمی‌درمانی به علاوهٔ پرتودرمانی) روش استاندارد در بیماری حجیم مدیاستینال محسوب می‌شود.

در ارزیابی پاسخ بیمار به درمان هوچکین باید بررسیهای مرحله‌بندی (معاینه جسمانی، CT، اسکن PET و بیوپسی مغز استخوان در صورتی‌که هنگام تشخیص مثبت شده است) در حین درمان و پس از تکمیل آن تکرار شود. نشان داده شده است که بیماری با PET مثبت، که پس از دو چرخهٔ درمان ABVD اندازه‌گیری می شود، با مقاومت یا عود نهایی بیماری همراه است. در مقابل، بیمار ممکن است علی‌رغم وجود بقایای ناهنجاری در عکس پرتونگاری قفسه سینه یا CT (نظیر بزرگی گره‌های لنفی یا بقایای توده مدیا ستینال) در حالی که PET منفی است، به طور قطعی شفا یابد. در مواردی که بقایای ناهنجاری ها در عکس پرتونگاری دیده می‌شود پس از پاسخ اولیه به درمان درصورتی‌که شواهد دیگری به نفع تداوم بیماری هوچکین (نظیر شواهد تأیید کننده بیوپسی یا پیشرفت ناهنجاری‌های پرتونگاری) با گذشت زمان وجود نداشته باشد درمان نجات بخش (Salvage) نباید انجام شود. تداوم مثبت شدن اسکن PET در بیمارانی که دارای بقایای ناهنجاری‌های پرتونگاری هستند با میزان بالای عود بعدی همراه است و این بیماران باید به دقت پیگیری شوند و یا تکرار فوری بیوپسی و یا درمان نجات بخش یا هر دو در مورد آنها انجام شود. اکثر موارد عود ظرف 2 سال نخست روی می‌دهند و عود پس از 5 سال بسیار نادر است.

بیمارانی که دچار عود می‌شوند و یا به درمان اولیه پاسخ نمی‌دهند باید تحت درمان نجات بخش قرارگیرند، زیرا امروزه با درمان مناسب، اکثر این بیماران را می‌توان به‌طور قطعی شفا داد. تقریباً در 20% افرادی که در مراحل اولیه بیماری هوچکین بوده و پرتو درمانی با دوز استاندارد (بدون شیمی‌درمانی) دریافت می‌کنند عود روی می‌دهد. برای این بیماران می‌توان درمان نجات‌بخش یعنی شیمی درمانی استاندارد (نظیر ABVD) انجام داد. بیمارانی که پس از شیمی درمانیِ استاندارد دچار عود می‌شوند باید تحت شیمی‌درمانی با دوز بالا همراه با پیوند سلول بنیادی محیطیِ اتولوگ قرار گیرند. بیش از 50% بیماران مبتلا به بیماری هوچکین که به شیمی‌درمانی استاندارد پاسخ نمی‌دهند با این روش درمانی به‌طور قطعی بهبود می‌یابند.