عوامل ایجادکننده یرقان یا ایکتر و شیوه تشخیص و درمان آن

اصطلاح یرقان یا ایکتر (کلمه یونانی به معنی زرد) به معنی زردشدن رنگ پوست، اسکلر و غشاءهای مخاطی است که بر اثر افزایش بیلی‌روبین سرم (هیپر ییلیروبینمی) ایجاد می‌شود. کلمهٔ jaundice (یرقان)، از کلمهٔ فرانسوی jaune به معنای زرد مشتق شده است. یرقان به خودی خود یک وضعیت پاتولوژیک نیست بلکه، نشانه‌ای از بیماری‌های متعدد مانند بیماری‌های کبدی و اختلالات مختلف خونی قلمداد می‌شود. یک استثناء در این مورد، نوزادان هستند که هیپربیلی روبینمی در آنها می‌تواند بدلیل رسوب بیلی‌روبین غیر کونژوگه در گانگلیون‌ها یا هسته‌های قاعده‌ای مغز، موجب آسیب شدید مغزی گردد. این بیماری کاملاً قابل پیشگیری و درمان، کرن الکتروس (از کلمهٔ یونانی kern به معنای هسته) نام دارد. میزان طبیعی بیلی‌روبین سرم مابین 0.5 تا یک میلی‌گرم در دسی‌لیتر است و اگر مقدار آن از 2.5 تا ۳ میلی‌گرم در دسی‌لیتر بالاتر رود، یرقان از نظر بالینی خود را نشان می‌دهد. به طور معمول، غلظت بیلی‌روبین سرم باید از mg/dL 1.5 بالاتر رود تا تغییر رنگ به خوبی دیده شود.

متابولیسم بیلی‌روبین

هیپربیلی روبینمی را می‌توان بر پایهٔ سه مرحله متابولیسم کبدی بیلی‌روبین، به سه دسته تقسیم نمود: (۱) باز جذب، (۲) کونژوگاسیون و (۳) ترشح به داخل صفرا که این مرحله، محدود کنندهٔ سرعت است. با این حال، یک راه عملی‌تر برای دسته‌بندی یرقان، تقسیم‌بندی آن به علل پیش از کبد، کبدی و پس از کبد (جدول 1-42) است. این تقسیم‌بندی برای پزشکی بالینی، مفید است.

قسمت اعظم بیلی‌روبین (۸۰ درصد) از تجزیهٔ گلبول‌های قرمز پیر و بقیه آن، از خون‌سازی ناموثر و کاتابولیسم میوگلوبین و هموپروتئین‌های کبدی از قبیل سیتوکروم ۴۵۰-p تولید می‌شود. سرعت طبیعی تولید بیلی‌روبین، حدود mg/kg ۴ در روز است. پس از کامل شدن طول عمر طبیعی گلبول‌های قرمز (۱۲۰ روز) و یا زودتر از آن در موارد اختلالات خونی، این سلول‌ها در داخل دستگاه رتیکولواندوتلیال تخریب می‌شوند و محتویات خود را به داخل جریان خون آزاد می‌کنند. این محتویات توسط ماکروفاژها بلعیده می‌شوند و به هموگلوبین تجزیه می‌گردند. حلقه هم توسط آنزیم هم اکسیژناز میکروزومی شکسته و بیلی‌روبین (از کلمهٔ لاتین virdis به معنای سبز؛ بنابراین، رنگدانه سبز) تولید می‌شود که سپس، توسط آنزیم سیتوزولی بیلی‌روبین ردوکتاز به بیلی‌روبین پیگمانته تاتراپیرول تبدیل می‌گردد. این بیلی‌روبین غیر کونژوگه (یا غیرمستقیم»، به ادامهٔ بحث تحت عنوان واکنش «فان در برگ» مراجعه کنید) وارد پلاسما می‌شود و در آنجا به طور محکم به آلبومین متصل می گردد و به کبد انتقال می‌یابد. از آنجا که بیلی‌روبین کونژوگه در آب نامحلول است، نمی‌تواند از راه ادرار یا صفرا دفع گردد – بلکه در محیط‌های غنی از لیپید حل می‌شود و بنابراین، از سد خونی – مغزی و جفت عبور می‌کند.

بعد از آن که بیلی‌روبین در فضای Disse از آلبومین جدا شد، بیلی‌روبین غیر کنژوگه از طریق یک پروتئین ناقل، جذب کبد شده و به پروتئین‌های ذخیره‌ای داخل سلول (لیگاندین‌ها) متصل می‌شود. سپس با اسید گلوکوروناید ترکیب (کونژوگه) می‌شود، و بیلی‌روبین مونوگلوکوروناید و دیگلوکوروناید را می‌سازد، این عمل به کمک آنزیم یوریدین دی فسفات (UDP) – گلوکورونیل ترانسفراز انجام می‌شود. بیلی‌روبین کونژوگه توسط سیستم انتقال فعال و از طریق یک انتقال دهندهٔ مجرایی چند کاره از غشای سمت مجاری صفراوی به درون صفرا ترشح می‌شود. در صورتی که دفع صفراوی بیلی‌روبین کونژوگه مختل شود رنگدانه از سلول‌های کبدی به پلاسما باز می‌گردد و موجب افزایش سطح پلاسمایی می‌شود. بیلی‌روبین کونژوگه در آب محلول است و نسبت به رنگدانه غیرکونژوگه پیوند سست‌تری با آلبومین دارد به راحتی در گلومرول تراوش می‌شود و در ادرار ظاهر می‌گردد و رنگ ادرار را تیره می‌کند (choluria) بیلی‌روبین کونژوگهای که از طریق صفرا دفع می‌شود وارد روده می‌شود و تحت اثر باکتری‌های روده به تتراپیرول‌های بی‌رنگی به نام اوروبیلینوژن تبدیل می‌شود که در مدفوع دفع می‌شوند. نزدیک به ۲۰ درصد اوروبیلینوژن بازجذب و وارد چرخه روده‌ای کبدی می‌شود و بخشی از آن هم از طریق ادرار دفع می‌گردد.

آزمون‌های آزمایشگاهی برای سنجش بیلی‌روبین

واکنش وان دن برگ (van denbergh reaction) رایج‌ترین آزمونی است که برای سنجش بیلی‌روبین در مایعات بیولوژیک به کار می‌رود. در این واکنش، بیلی‌روبین با اسید سولفانیلیک حاوی دیازو (diazotized) ترکیب می‌شود و مولکول‌های رنگی پیرول (pyrrole) را می‌سازد. قسمتی که واکنش مستقیم نشان می‌دهد تقریباً معادل بیلی‌روبین کونژوگه است و بخشی که واکنش غیرمستقیم دارد (با کم کردن بخش مستقیم از بیلی‌روبین تام به دست می‌آید) معادل بیلی‌روبین غیرکونژوگه است. این ویژگی‌ها راهی است برای طبقه‌بندی یرقان به دو گروه هیپربیلی روبینمی غیرکنژوگه و هیپربیلیروبیتمی کونژوگه.

هیپربیلی روبینمی غیرکونژوگه

مکانیسم‌های مؤثر در هیپربیلیروبینمی عمدتاً غیرکونژوگه عبارتند از: (۱) تولید مفرط، (۲) کاهش برداشت کبدی، و (۳) کاهش کونژوگاسیون بیلی‌روبین، این اختلالات معمولاً با اختلال شدید کار کبد همراه نیستند.

پیش کبدی

هر عاملی که منجر به تولید بیش از حد بیلی‌روبین یا جذب کبدی شود، می‌تواند یرقان پیش کبدی ایجاد کند. این وضعیت‌ها عبارتند از افزایش تولید بیلی‌روبین که ممکن است ناشی از همولیز (داخل عروقی یا خارج عروقی)، هماتوم‌ها یا آمبولی‌های ریوی باشد. به علاوه، بعضی بیماری‌های ژنتیکی خاصی می‌توانند منجر به افزایش تجزیهٔ گلبول‌های قرمز و بنابراین، یرقان همولیتیک شوند. مثال‌هایی از این دست، عبارتند از کمبود آنزیم گلوکز ۶- فسفات دهیدروژناز، کم‌خونی سلول داسی شکل، و اسفروسیتوز بیماری‌های عفونی مانند مالاریا نیز می‌توانند از طریق تجزیهٔ گلبول‌های قرمز، یرقان ایجاد کنند. یرقان همولیتیک بطور مشخص خفیف است و طی آن، در صورتی که به طور هم‌زمان بیماری کبدی وجود نداشته باشد، به ندرت میزان بیلی‌روبین سرم از mg/dL ۵ فراتر می‌رود. اریتروپویز (خون‌سازی) غیرمؤثر، که ممکن است در کم‌خونی‌های مگالوبلاستیک به میزان چشمگیری افزایش یابد، نیز باعث یرقان خفیف می‌شود. بررسی همولیز شامل مشاهدهٔ لام خون محیطی (و در برخی موارد گسترهٔ مغز استخوان)، اندازه‌گیری شمارش رتیکولوسیت، هاپتوگلوبین، لاکتات دهیدروژناز (LDH)، شکنندگی اریتروسیت، و آزمون کومیس می‌باشد.

کبدی

هر وضعیتی که به کبد آسیب می‌زند، می‌تواند یرقان کبدی ایجاد کند. این وضعیت‌ها عبارتند از تمام علل هپاتیت از قبیل بیماری‌های عفونی و ویروسی، باکتریایی، متابولیست‌های سمی (الکل، تتراکلریدکربن، آمانیتا (نوعی قارچ، مترجم)، داروها (ریفامپین، اسید فلاواسپیدیک، مواد حاجب یددار)، اختلالات خود ایمنی (هپاتیت خود ایمن، سیروز صفراوی اولیه، کلاژیت اسکروزان اولیه) و تومورهای کبدی (اکثراً متاستاز). علل دیگر که شیوع کمتری دارند، عبارتند از سندرم گیلبرت، سندرم کریگلر- نجار و بیماری نیمن پیک نوع C (یک اختلال متابولیک که در آن کلسترول و گلیکولیپیدها به جای اسفنگومیلین در بدن ذخیره می‌شوند و منجر به آسیب نورولوژیک پیش‌رونده می‌گردند).

اختلال در برداشت کبدی

اختلال برداشت در یرقان پس از تجویز برخی داروها، نظیر ریفامپین (رقابت با برداشت بیلی‌روبین) و سندرم ژیلبرت ((در متن کتاب، داروهای ذخیلی در کنترل سندرم گیلبرت نوشته شده است مترجم.)) رخ می‌دهد. سندرم ژیلبرت یک اختلال شایع خوش‌خیم است که حدود ۷٪ از افراد جامعه را مبتلا می‌کند و اکثراً گریبانگیر افراد مذکر می‌شود. سندرم ژیلبرت اغلب طی دورهٔ دههٔ دوم یا دههٔ سوم زندگی به صورت هیپربیلی روبینمی غیرکونژوگه خفیف تظاهر می‌کند که با گرسنگی تشدید می‌شود و براثر یافته‌های بالینی به طور تصادفی در بررسی‌های معمول آزمایشگاهی شناسایی می‌گردد. در اکثر بیماران، سطح بیلی‌روبین کمتر از mg/dL ۳ است. نقص ژنتیکی معمولاً شامل جهشی در قسمت TATAA ناحیه پیش‌برنده (promoter) ژن UDP- گلوکورونیل ترانسفراز است و تشخیص تا حدود زیادی با مشاهدهٔ هیپربیلی روبینمی غیرکونژوگه و طبیعی بودن آنزیم‌های کبدی و نیز فقدان همولیز آشکار مطرح می‌شود. معمولاً برای تأیید تشخیص بیوپسی کبد توصیه نمی‌شود. درمان معمولاً نیاز نیست اما سطح بیلی‌روبین به طور چشمگیری با تجویز فنوباربیتال کم می‌شود.

اختلال کونژوگاسیون

در سندرم کریگلر نجار، کاهش یافقدان ژنتیکی UDP گلوکورونیل ترانسفراز، باعث اختلال در کونژوگاسیون بیلی‌روبین می‌شود. کمبودهای اکتسابی و خفیف این آنزیم نیز ممکن است بر اثر برخی داروها نظیر کلرامفنیکل ایجاد شوند.

یرقان نوزادی

در نوزادان، یرقان به دو دلیل عمده به وجود می‌آید. اولین دلیل، نارس بودن نسبی مسیرهای متابولیک کبدی است که نمی‌توانند به سرعت و کارایی بالغین بیلی‌روبین را کونژوگه کنند. دلیل دوم، افزایش تولید بیلی‌روبین است. در بین این دو دلیل، مشکل اصلی در کونژوگاسیون بیلی‌روبین است که ممکن است بین روزهای دوم و پنجم زندگی منجر به هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه شود. این وضعیت در نوزادان طبیعی تا روز هشتم و در نوزادان نارس، تا حدود روز چهاردهم طول می‌کشد. یرقان نوزادی معمولاً بی‌خطر است و نیازمند هیچ‌گونه درمانی نمی‌باشد. هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه پاتولوژیک شدید در نوزادان، معمولاً ناشی از ترکیبی از همولیز ثانویه به ناهمخوانی گروه‌های خونی و کونژوگاسیون غیر موثر است. این نوع از یرقان نوزادی، یک وضعیت وخیم است که به توجه فوری نیاز دارد زیرا هیپربیلی روبینمی شدید، با خطر آسیب نورولوژیک دائمی (کرن الکتروس) همراه می‌باشد. اگر یرقان با نورودرمانی بهبود نیافت علل دیگر یرقان نوزادی باید مدنظر قرار گیرند (جدول 2-42).

هیپربیلیروبینمی کونژوگه

هیپربیلیروبینمی کونژوگه عموماً با اختلال در تولید یا دفع تمامی اجزای صفرا همراه است که این حالت را کلستاز می‌گویند. دو مکانیسم اصلی هیپربیلیروبینمی کونژوگه، عبارتند از: (۱) نقص در دفع بیلی‌روبین از هپاتوسیت‌ها به داخل صفرا (کلستاز داخل کبدی) یا (۲) انسداد مکانیکی در برابر جریان صفرا در مجاری صفرایی.

اختلال در دفع کبدی (کلستاز داخل کبدی)

کلستاز داخل کبدی (intrahepatic cholestasis)، می‌تواند به دلیل طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها ایجاد شود، از جمله بیماری‌هایی که باعث اختلال در حمل کانالیکولی می‌شوند (مانند داروها) و آنها که باعث تخریب مجاری ریز صفراوی و داخل کبدی می‌شوند (مانند سیروز صفراوی اولیه، تومورها).

سیروز صفراوی اولیه، یک بیماری کبدی مزمن و پیش‌رونده است که عمدتاً در زنان دیده می‌شود و مشخصهٔ آن، تخریب و سپس، ناپدید شدن مجاری صفراوی لوبولی کوچک است. کاهش تدریجی تعداد مجاری صفراوی، منجر به کلستاز پیش‌رونده، التهاب فضای باب (port)، و ایجاد فیبروز و سرانجام سیروز می‌شود.

کلستاز ناشی از دارو ممکن است توسط طیف گسترده‌ای از داروها ایجاد شود، که تعدادی از آنها عبارتند از نیتروفورانتوئین، ضد بارداری‌های خوراکی، استروئیدهای آنابولیزان، اریترومایسین، سایمتیدین، نمک‌های طلا، کلرپرومازین، پروکلروپرازین، ایمی‌پرامین، سولینداک، تولبوتامید، آمپی‌سیلین و دیگر داروهای مشتق از پنی‌سیلین.

یرقان بعد از جراحی نوعاً ۱ تا ۱۰ روز بعد از جراحی ایجاد می‌شود و میزان بروز آن بعد از جراحی قلب به ۱۵٪ و بعد از جراحی شکمی الکتیو به ۱٪ می‌رسد. منشأ این بیماری چند عاملی است. در بیماری هپاتوسلولار، تمامی مراحل متابولیسم بیلی‌روبین کبدی مختل می‌شود. دفع که مرحله کنترل سرعت واکنش (rate-limiting) است، معمولاً بیشتر مختل می‌شود و در نتیجه هیپربیلی روبینمی، عمدتاً از نوع کونژوگه است. یرقان ممکن است در هپاتیت حاد (فصل ۴۳). بسیار شدید باشد اما لزوماً با پیش‌آگهی بدی همراه نیست. برخلاف آن در بیماری مزمن کبدی، یرقان مداوم معمولاً نشان‌دهندهٔ عدم جبران عملکرد کبدی بوده و پیش‌آگهی بدی دارد.

پس از کبد

به یرقان پس از کبد، یرقان انسدادی نیز گفته می‌شود و در اثر انسداد کامل یا نسبی مجاری صفراوی داخل یا خارج کبدی ایجاد می‌گردد. شایع‌ترین علل، عبارتند از سنگ‌های کیسه صفرا در مجرای صفراوی مشترک یا تومورهای سر لوزالمعده. یرقان به عنوان اولین نشانهٔ سرطان لوزالمعده، غیر شایع نیست. علل دیگر عبارتند از تنگی‌های مجرای صفراوی مشترک، آترزای صفراوی، کارسینوم مجرایی، پانکراتیت، کیست‌های کاذب لوزالمعده، یا انگل‌هایی به نام کرم‌های پهن یا فلوک‌های کبدی (مانند Dicro coelium clonorchis sienensis Opisthorchis viverrini dlendriticum).

سندرم میریزی (Mirrizi syndrome)، یک علت نادر یرقان پس از کبد است که 0.7 تا 1.4٪ تمام موارد کله سیستکتومی‌ها را تشکیل منی‌دهد. در این سندرم، فشار خارجی شدید ناشی از یک سنگ گیر کرده در مجرای سیستیک، منجر به انسداد مجرای صفراوی مشترک می‌شود (جدول 1-42).

رویکرد بالینی به یرقان

از آنجا که تشخیص افتراقی یرقان وسیع است، شرح حال دقیق و معاینه جسمی و استفاده محتاطانه از آزمایشگاه و نیز تصویربرداری، برای تعیین علل یرقان ضروری است. یرقان به صورت زرد رنگ شدن پوست و صلبیه چشم تظاهر می‌کند. بیماری‌های دیگر نیز ممکن است موجب زرد رنگ یا تیره رنگ شدن پوست شوند (مثل کارویتنمی، بیماری آدیسون، خوردن کیناکرین)، اما در این موارد، تغییر رنگی در اسکلرا و مخاط‌ها دیده نمی‌شود. مهم‌ترین قدم اول در بررسی یرقان، تعیین نوع غالب آن (کونژوگه یا غیرکونژوگه) می‌باشد. اگر یرقان اساساً ناشی از بیلی‌روبین غیرکونژوگه باشد، ارزیابی همولیز ضرورت می‌یابد. در بیمارانی که بیلی‌روبین کنژوگه آنها بالا است، چالش بالینی بعدی، افتراق بین انسداد صفراوی یا اختلال دفع کیدی به عنوان علت یرقان است (رجوع کنید به فصل ۴۱).

معمولاً در یرقان کلستاتیک (انسداد صفراوی یا اختلال در دفع کبدی)، سطح آلکالن فسفاتاز به بیش از ۳ برابر حد طبیعی می‌رسد، در عین حال معمولاً افزایش سطح ترانس آمینازهای کبدی کمتر از ۵ تا ۱۰ برابر است (فصل ۴۰). هم‌چنین، بیماران کلستازی ممکن است دچار خارش و سوء جذب چربی و ویتامین‌های محلول در چربی (ویتامین E، D، A، و K) شوند. درد شکمی راجعه و تهوع (سنگ صفراوی) و درد اپی‌گاستری که به پشت انتشار یافته و همراه با کاهش وزن و اتساع کیسه صفرا باشد (کارسینوم سر لوزالمعده)، علل خاص انسداد صفراوی را مطرح می‌کنند. در انسداد کامل صفراوی، هیپربیلی روبینمی کنژوگه بارزتر است و معمولاً چنانچه بیمار مبتلا به نارسایی کلیه نباشد به mg/dL ۳۰ می‌رسد.

ائوزینوفیلی ممکن است در یرقان ناشی از داروها نیز دیده شود. بنابراین، بررسی مصرف داروهایی که می‌توانند باعث کلستاز شوند و آزمون‌های سرولوژیک پیشرفته‌تر (آنتی‌بادی ضد میتوکندری در سیروز صفراوی اولیه) و نیز کلانژیوپانکراتوگرافی رتروگراد اندوسکوپیک (ERCP) یا کلاتژیوپانکراتوگرافی با رزونانس مغناطیسی (برای رد کردن کلانژیت اسکلروزان اولیه) می‌توانند برای تشخیص افتراقی یرقان مفید باشند.

معمولاً در یرقان ناشی از بیماری هپاتوسلولار به هر علتی که باشد (رجوع کنید به فاصل‌های ۴۳ و ۴۵)، ترانس آمینازهای سرمی، بیش از ۱۰ برابر بالا می‌روند و افزایش سطح آلکالن فسفاتاز، کمتر از ۳ برابر طبیعی است. شواهد آسیب و کزکاری سلول‌های کبدی نیز غالباً وجود دارد و شامل طولانی شدن زمان پروترومبین، هیپوآلبومینمی، و تظاهرات بالینی اختلال کارکرد کبدی (مثل اریتم کف دستی، آنژیوم عنکبوتی، ژینکوماستی، آسیت) می‌باشند. هم‌چنین، پرسش درباره مصرف داروهایی که می‌توانند باعث آسیب کبدی شوند، الکل، و عوامل خطرساز هپاتیت ویروسی و بیماری قبلی کبدی همراه با آزمون‌های سرولوژیک پیشرفته‌تر برای هپاتیت (فصل ۴۳) می‌تواند مفید باشد.

اگر شک به انسداد خارج کبدی وجود داشت، باید بررسی‌های غیرتهاجمی مثل سونوگرافی یا CT اسکن انجام گیرد تا گشاد بودن مجاری صفراوی بررسی گردد. اگر گشاد شدن مجاری صفراوی در تصویربرداری‌های غیرتهاجمی اثبات شد، در قدم بعدی از کلاژیوگرافی مستقیم (یا از طریق اندوسکوپی یا پرتونگاری) استفاده می‌شود که بسیار قابل اعتماد بوده و ارزش درمانی هم برای یرقان کلستاتیک دارد. در مواردی که براساس علایم بالینی، شک به کلستاز داخل کبدی وجود دارد، و انسداد خارج کبدی با روش‌های غیرتهاجمی و یا کلانژیوگرافی مستقیم رد می‌شود، گاهی بیوپسی کبد می‌تواند در تعیین علت کلستاز مفید باشد.