لنفوم‌ غیرهوچکینی چیست؟ چه علائم و انواعی دارد؟ راه‌های تشخیص و درمان آن

لنفوم‌های غیرهوچکینی شامل گروه ناهمگونی از بدخیمی‌های لنفوئید هستند که از نظر بافت شناسی، منشأ پیدایش و فنوتیپ ایمنی، بیولوژی مولکولی، خصوصیات بالینی، پیش آگهی و نتیجه درمان با هم تفاوت دارند. در سیستمهای طبقه بندی، یک سری زیرگروههای پاتولوژیک اختصاصی درنظر گرفته بودند که منطبق با طبقات تشخیصی بالینی بودند. سیستمهای مذکور بیش از 50 سال ثابت بودند تا این که ارتباط بین هیستوپاتولوژی بیماری و رفتارهای بیولوژیک مورد مطالعه قرار گرفت. تا همین اواخر، بیشترین روش طبقه‌بندی مورد استفاده در آمریکای شمالی، «فرمولاسیون عملکردی Working Formulation» (WF) بود. در سیستم WF، لنفوم‌های غیرهوچکینی را براساس ساختمان گره لنفی (وجود فولیکول ها در مقابل ارتشاح منتشر) و شکل لنفوسیت بدخیم (سلول کوچک در مقابل سلول بزرگ، دارای هسته شکافدار یا هسته بدون شکاف) تقسیم بندی می‌کنند و زیرگروههای پاتولوژیک را براساس سیر طبیعی و رفتار بالینی به سه دسته درجه پایین؛ درجه متوسط و درجه بالا تقسیم می‌کنند. به طورکلی مواردی که از نظر بافتی، درجه پایین هستند با سیر بی سروصدا و طول عمر نسبتاً طولانی همراه‌اند اما قابل علاج قطعی نیستند، در حالی که درجات بافت شناسی متوسط و بالا از لحاظ بیولوژیک حالت تهاجمی دارند (سیر طبیعی کوتاه مدت در موارد درمان نشده) اما با روش‌های درمانی موجود امکان درمان قطعی آنها وجود دارد. با کاربرد وسیع تعیین فنوتیپ ایمنی و تعیین مشخصات مولکولی لنفوم‌ها، مشخص شده است که فرمولاسیون عملکردی (WF)، انواع بالینی و آسیب‌شناسی اختصاصی را به حد کافی مشخص نمی‌کند. طبقه‌بندی جدیدتر، REAL (Revised European-American Lymphoma) است که در سال 1994 معرفی شد، و علاوه بر خصوصیات بافت شناسی توصیف شده در WF، از تعیین فنوتیپ ایمنی، سیتوژنتیک و عوامل همه‌گیری شناسی/ سبب شناسی نیز استفاده می‌کند. به این ترتیب طبقه‌بندی REAL چندین زیرگروه لنفوم‌های غیرهوچکینی را شناسایی می‌کند که با WF به آسانی قابل طبقه‌بندی نیستند. این زیرگروه‌ها عبارت‌اند از لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی mantle zone؛ لنفوم‌های MALT، و لنفوم‌های سلول B مونوسیتوئید، که هر دو لنفوم از سلول‌های موجود در ناحیه حاشیه‌ای گره‌های لنفی منشأ می‌گیرند؛ و لنفوم‌های سلول T، (شامل لنفوم/ لوسمی همراه ویروس لنفوتروفیک سلول T انسان نوع 1 [HTLV-1] و لنفوم جلدی سلول [Fungoides mycosis یا T Sezary’ Syndrome] و لنفوم‌های سلول T محیطی که از لحاظ بیولوژیک مهاجم‌اند). تقسیم‌بندی REAL در سال 2001 توسط سازمان جهانی بهداشت (WHO) تغییر یافت و تقسیم‌بندی WHO. REAL جایگزین تمام سیستمهای طبقه‌بندی قبلی شد (جدول 2051). شایع‌ترین NHL ها در ایالات متحده عبارت‌اند از لنفوم‌های فولیکولی، لنفوم/ لوسمی لنفوسیتی کوچک (که لوسمی لنفوسیتی مزمن یا CLL نیز نامیده می‌شود)، لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی در طبقه‌بندی REAL و لنفوم‌های منتشر سلول بزرگ B.

علت اکثر لنفوم‌های غیرهوچکینی معلوم نیست. در اکثر بیماران مبتلا به لنفوم‌های غیرهوچکینی، هیچ استعداد ژنتیکی آشکار یا عامل همه‌گیرشناسی/ محیطی قابل شناسایی نیست. بسیاری از زیرگروه‌های لنفوم غیرهوچکینی، جابجایی‌های کروموزومی منحصر به فردی دارند که اغلب روی مکان ژن ایمونوگلوبولین (یا مکان TCR در مورد لنفوم‌های غیرهوچکینی مشتق از سلول T) و یک ژن تنظیم‌کننده رشد یا یک ژن سرطانزا صورت گرفته است. علت این آرایش‌های مجدد ناهنجار کروموزومی مشخص نیست. خطر بروز لنفوم غیرهوچکینی در بیماران دچار سندرم‌های نقص مادرزادی ایمنی یا اختلالات خودایمن، افزایش می‌یابد. در ویروس‌های انسانی سرطان زا نقش سببی را در برخی از انواع کمتر شایع NHL بازی می‌کنند. ویروس اپشتین – بار (EBV) در بروز چندین لنفوم غیرهوچکینیِ دارایِ تهاجم بیولوژیک نقش دارد که این لنفوم‌ها عبارت‌اند از: لنفوم‌های مهاجم منتشر در زمینه سندرم نقص اکتسابی ایمنی (ایدز)، اختلالات لنفوپرولیفراتیو که در بیماران دچار تضعیف ایمنی پس از پیوند عضو بروز می‌کنند و پیدایش لنفوم بورکیت که بومی آفریقا است. HTLV-I با شکل مهاجم لنفوم / لوسمی سلول T ارتباط دارد که در مناطقی از ژاپن و خلیج کارائیب به صورت آندمیک وجود دارد. ویروس هرپس سارکوم کاپوزی در بروز نوعی لنفوم غیرهوچکینی مهاجم منتشر نقش دارد که در حفره‌های سروزی پدید می‌آید و تقریباً فقط در بیماران آلوده به لنفوم MALT معده نقش دارد و ریشه‌کنی این عفونت با آنتی‌بیوتیک‌ها اغلب با پسرفت لنفوم همراه است.

تظاهرات بالینی، ارزیابی و مرحله‌بندی

همچنانکه در بخش قبلی اشاره شد، اکثر بیماران مبتلا به لنفوم‌های غیرهوچکینی با لنفادنوپاتی بدون درد در یک یا چند ناحیه از گره‌های محیطی مراجعه می‌کنند. علاوه بر این، لنفوم غیرهوچکینی می‌تواند نواحی خارج گرهی را درگیر کند و در نتیجه بیماران ممکن است با انواعی از علایم ناشی از مکان درگیری مراجعه کند. شایع‌ترین مکانهای درگیری خارج از گره‌های لنفاوی عبارت‌اند از: دستگاه گوارش، مغز استخوان، کبد و حلقه والدیر Waldeyer’ sring هرچند تقریباً هر بخشی از بدن در لنفوم غیرهوچکینی ممکن است مبتلا شود. به طورکلی، احتمال درگیری قاط خارج از گره‌های لنفاوی در انواع مهاجم aggressive subtypes لنفوم‌های غیرهوچکینی ) سلول بزرگ منتشر، لنفوبلاستیک، بورکیت) بیش از انواع لنفوم‌های غیرمهاجم indolent است.

درگیری دستگاه عصبی مرکزی از جمله انتشار به لپتومننژ به ندرت در انواع غیرمهاجم لنفوم بروز می‌کند اما در انواع مهاجم این حالت مشاهده می‌شود. مهاجم‌ترین لنفوم‌های غیرهوچکینی (لنفوم بورکیت و لنفوبلاستیک) تمایل خاصی برای انتشار به لپتومننژ دارند. علایم عمومی نظیر تب، کاهش وزن یا تعریق شبانه تقریباً در 20% بیماران دچار لنفوم‌های غیرهوچکینی در هنگام مراجعه دیده می‌شود و این علایم در انواع مهاجم لنفوم‌های غیرهوچکینی شایع‌تر هستند.

برای تشخیص لنفوم غیرهوچکینی، نمونه‌برداری کافی از ناحیه خارج گرهی یا بافت گره درگیر، ضروری است. در بیمارانی که درگیری مغزاستخوان و خون محیطی دارند (نظیر لنفوم لنفوسیتی کوچک. CLL)، غالباً می‌توان با تعیین فنوتیپ لنفوسیت‌های خون محیطی از طریق «سیتومتری جریان» به تشخیص دست یافت. پس از دستیابی به تشخیص لنفوم، باید ارزیابی کاملی برای مرحله‌بندی انجام شود (جدول 3-51). مرحله‌بندی وسعت درگیری را مشخص می‌کند، اطلاعاتی در مورد پیش آگهی ارائه می‌کند و ممکن است در انتخاب نوع درمان تأثیر داشته باشد. طبقه‌بندی تجدیدنظر شده «آن آربور» (َ Ann Arbor) هم برای مرحله‌بندی لنفوم‌های غیرهوچکینی و هم برای بیماری هوچکین کاربرد دارد (جدول 4-51). ارزیابی مرحله‌بندی استاندارد شامل موارد زیر است: شرح حال دقیق برای آشکار شدن علایم قابل انتساب به لنفوم از جمله وجود علایم عمومی (تب، تعریق شبانه یا کاهش وزن که علایم B نامیده می‌شوند)؛ معاینه جسمانی کامل همراه با ثبت اندازه و توزیع گره‌های لنفی بزرگ شده؛ آزمایش خون از جمله سنجش لاکتات دهیدروناژ (LDH)؛ توموگرافی کامپیوتری (CT) قفسه سینه، شکم و لگن؛ و بیوپسی و آسپیراسیون مغز استخوان.

PET اسکن و اسکن گالیوم در ارزیابی پاسخ به درمان در لنفوم‌های جاذب گالیوم (معمولاً زیرگروه‌های مهاجم لنفوم شامل لنفوم منتشر سلول بزرگ, لنفوم لنفوبلاستیک و لنفوم بورکیت) مفید است و اغلب در مرحله‌بندی لنفوم‌های غیرهوچکینی مهاجم از آن استفاده می‌شود.

پونکسیون کمری (LP) برای آنالیز سیتولوژیک فقط باید در بیمارانی انجام شود که در معرض خطر بیماری لپتومننژ هستند؛ این بیماران شامل تمامی افراد دچار لنفوم لنفوبلاستیک و بورکیت و بیماران دچار لنفوم سلول بزرگ منتشر همراه با درگیری مغز استخوان، بیضه‌ها یا ساختمانهای مجاور دستگاه عصبی مرکزی (مانند سینوس‌های جنب بینی، جمجمه) هستند. انواعی از آزمونهای فرعی و کمکی را می‌توان برای موارد خاص انجام داد. برای مثال آزمون HTLV-I یا HIV به ترتیب در مواردی انجام می‌شوند که احتمال لوسمی / لنفوم سلول T، یا لنفوم ناشی از ایدز وجود داشته باشد. پرتونگاری مجرای گوارشی یا آندوسکوپی گوارشی در هر بیمار دچار علایم گوارشی یا بیمارانی که در معرض خطر درگیری دستگاه گوارش هستند (لنفوم‌هایی که حلقه والدیر را درگیر می‌کنند) ضروری است. الکتروفورز پروتئین‌های سرم و تعیین سطح –β₂ میکروگلوبولین و مقدار ایمونوگلوبولین‌ها باید در موارد مشکوک به دیسکرازی‌های پلاسما سل انجام شوند. لاپاروتومی صرفاً به منظور مرحله‌بندی لنفوم غیرهوچکینی هیچ‌گاه انجام نمی‌شود، زیرا به ندرت بر تصمیم‌گیری درمانی تأثیر دارد.

انواعی از متغیرهای مؤثر بر پیش آگهی در لنفوم‌های غیرهوچکینی شناسایی شده‌اند. به طورکلی عوامل پیش‌بینی‌کننده طول عمر کوتاه در زیرگروههای لنفوم غیرهوچکینی عبارت‌اند از: مرحله پیشرفته در هنگام مراجعه (مرحله III یا IV)، درگیری چند نقطه خارج گرهی، بالا رفتن سطح LDH، وجود علایم “B” “و کاهش عملکرد فرد.

سیر طبیعی، پیش آگهی و درمان

لنفوم‌های غیرهوچکینی بطئی indolent NHL

یافته‌های شایع بافت‌شناسی لنفوم درجه پایین یا بطئی عبارت‌اند از: لنفوم‌های فولیکولی (سلول شکاف‌دار کوچک و انواع سلول‌های مختلط) و لنفوم لنفوسیتی کوچک (که به ترتیب 30 و 5 درصد لنفوم‌های غیرهوچکینی را تشکیل می‌دهند. لنفوم‌های فولیکولیِ درجه پایین، نئوپلاسم‌های دودمانی سلول B بالغ هستند که فنوتیپ ایمنی آنها از لحاظ ایمونوگلوبولین سطحی (محدود به زنجیره کاپا یا لامبدا) و نشانگرهای سلول B بالغ (CD19، CD20 و CD21) مثبت و از لحاظ CD5 منفی است. خصوصیت سیتوژنتیک لنفوم‌های فولیکولار، جابجایی (18؛14) t است که ژن زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین را درست در کنار ژن ضدآپوپتوز BCL2 قرار می‌دهد؛ BCL2 در تمامی لنفوم‌های فولیکولار عرضه می‌شود. هرچند لنفوم‌های فولیکولار، نئوپلاسم‌های درجه پایین و بطئی هستند که سیر طبیعی طولانی دارند (متوسط طول عمر بیماران به 10 سال می‌رسد)، اکثر بیماران (90-80%) در مراحل پیشرفته (مرحله III یا IV) و اغلب با درگیری مغز استخوان مراجعه می‌کنند و با روش‌های درمانی استاندارد نمی‌توان آنها را به طور قطعی درمان نمود. عواملی که با کاهش میزان بقا ارتباط دارند شامل سن بالا، پیشرفته بودن مرحله بیماری، کم‌خونی، گرفتاری گره‌های لنفی در چندین ناحیه (کمتر از چهار تا) و افزایش LDH می‌باشند. میزان بقای بیمارانی که حداقل سه تا از این عوامل خطرساز را داشته باشند به طور متوسط 5 سال است، که حدوداً نصف بیمارانی است که هیچ یا فقط یکی از عوامل خطرساز را دارند. در اکثر بیمارانِ مبتلا به لنفوم غیرهوچکینی فولیکولاری نهایتاً بیماری به لنفوم مهاجم‌تری استحاله می‌یابد که مشخصه آسیب‌شناختی آن ارتشاح منتشر سلول بزرگ است و از لحاظ بالینی با بزرگ شدن سریع گره‌ها یا سایر توده‌های توموری، افزایش سطوح LDH و شروع علایمِ بیماری همراه است.

درمان لنفوم‌های فولیکولار تابع مرحله (stage) بیماری است. در موارد معدودی که بیمار مبتلا به مراحل اولیه بیماری (مرحله I یا II غیر حجیم) است، درمان مناسب پرتودرمانی است. با استفاده از پرتوتابی لنفوئید کامل یا نسبتاً کامل subtotal، بیش از نیمی از افراد مبتلا به مراحل اولیه بیماری به حالت فروکش پایداری دست می‌یابند و به نظر می‌رسد شفای کامل می‌یابند. در مورد درمان در مراحل پیشرفته بیماری اتفاق نظر وجود ندارد. هرچند مراحل پیشرفته لنفوم غیرهوچکینی غیرمهاجم به انواعی از روش‌های درمانی پاسخ می‌دهد، اما علاج ناپذیری و سیر طبیعی طولانی سبب شده در کار بالینی درمان را تا هنگام بروز علایم به تعویق اندازند. این روش، رویکرد «مشاهده و انتظار» نامیده می‌شود. اندیکاسیون‌های درمان شامل مشکلات مکانیکی یا زیبایی ناشی از بزرگی گره‌های لنفی، علایم عمومی و شواهد اختلال مغز استخوان می‌باشند. درمان مناسب مراحل پیشرفته advanced-stage بیماری، در صورت لزوم شیمی درمانی سیستمیک است. لنفوم‌های فولیکولار به انواعی از برنامه‌های تک دارویی و چند دارویی پاسخ می‌دهند. برنامه تک دارویی با عوامل آلکیله‌کننده (سیکلوفسفامید یا کلرامبوسیل)، رژیم‌های چند دارویی حاوی یک عامل آلکیله‌کننده (مانند CVP: سیکلوفسفامید، وین کریستین، پردنیزون) یا رژیم براساس فلودارابین (یعنی فلودارابین و میتوکسانترون، فلودارابین، و سیکلوفسفافید) همگی به عنوان برنامه دارویی اولیه مؤثر هستند. امروزه افزودن ریتوکسیماب پادتن تک دودمانی ضد CD-20 (موشی-انسانی) است، رایج شده است و با افزایش میزان پاسخ و مدت دوره فروکشی همراه است. اکثر بیماران به شیمی درمانی پاسخ می‌دهند و دست کم یک سوم آنها به یک حالت فروکش کامل بالینی دست می‌یابند که ممکن است 1 تا 3 سال طول بکشد. برای به حداقل رساندن سمیت تجمعی باید درمان پس از دستیابی به حداکثر پاسخ درمانی قطع شود. در صورت عود بیماری می‌توان دوباره به فروکشی دست یافت اما طول این دوره‌های فروکش اغلب کوتاهتر از فروکش اولیه است. گزینه‌های درمانی برای بیماران دچار عود شامل شیمی درمانی مجدد است که اغلب با دارو یا ترکیب دارویی متفاوت با درمان اولیه انجام می‌شود. از سوی دیگر، بیماران دچار عود را می‌توان با ریتوکسیماب (rituximab) به‌صورت تک دارو درمان نمود. ریتوکسیماب در عود لنفوم فولیکولار، داروی غیرسمی بسیار مؤثری است که در نیمی از بیماران پاسخ‌های طولانی ایجاد می‌کند. بیمارانی که به ریتموکسیماب پاسخ می‌دهند، غالباً در عودهای بعدی نیز به خوبی با ریتوکسیماب درمان می‌شوند، و برخلاف شیمی درمانی با داروهای رده دوم یا سوم، دوره‌های فروکشی آنها واقعاً طولانی‌تر از فروکشی اول با ریتوکسیماب است. در حال حاضر دو آنتی بادی ضد CD20 که با ماده رادیواکتیو نشاندار شده (ibrituximab tiuxetan که با yttrium نشاندار می‌شود و tosituximab که با ید 131 نشاندار می‌شود) برای درمان موارد عود یا موارد مقاومِ لنفوم فولیکولی (و نیز لنفوم استحاله یافته) قابل استفاده است و با میزان بالای پاسخ همراه است. برای بیمارانی که شواهد بالینی یا آسیب‌شناختی استحاله لنفوم به درجات بالاتر بدخیمی دارند، باید درمان مناسب برای تومور مهاجم منتشر شود (ادامه مطلب ملاحظه شود). نقش شیمی درمانی با دوز بالا همراه با پیوند اتولوگ یا آلوژنیک سلول بنیادی در لنفوم‌های غیرهوچکینی فولیکولار همچنان مشخص نیست و در حد اقدامی آزمایشی باقی مانده است. پیگیری طولانی مدت بیمارانی که تحت پیوند آلوژنیک قرار گرفته اند، این احتمال را مطرح می‌نماید که برخی از بیماران با این روش شفای کامل می‌یابند. با این حال، عوارض حاصل از پیوند آلوژنیک، استفاده گسترده از آن را به لنفوم‌های مقاوم به درمان محدود ساخته است.

علاوه بر لنفوم‌های غیرهوچکینی فولیکولار، لنفوم‌های MALT و لنفوم‌های منطقه حاشیه‌ای که ارتباط نزدیکی با لنفوم‌های MALT دارند نیز جزو زیرگروه‌های درجه پایین و بطئی محسوب می‌شوند. با توجه به پیش آگهی عالی، ماهیت موضعی و سیر طبیعی طولانی لنفوم‌های MALT، درمان این لنفوم‌ها عموماً به‌صورت محافظه کارانه با روش‌های درمانی موضعی (پرتوتابی یا جراحی) و با اجتناب از شیمی درمانی سیستمیک انجام می‌شود. نکته مهم این است که لنفوم‌های MALT معده ارتباط نزدیکی با عفونت هلیکوباکتر پیلوری دارند و اغلب با ریشه‌کن کردن این عفونت می‌توان حالت فروکش ایجاد نمود. بنابراین درمان آنتی بیوتیکی، خط اول درمانِ مراجل آغازین لنفومِ MALT معده را تشکیل می‌دهد.

 لنفوم‌های غیرهوچکینی مهاجم منتشر diffuse aggressive NHLs

لنفوم‌های غیرهوچکینی (NHL) مهاجم با برهم خوردن ساختار غده لنفاوی در اثر ارتشاح منتشر لنفوسیتهای بزرگ مشخص شده و شامل لنفوم منتشر سلول B بزرگ (مسؤول حدود یک سوم تمام موارد NHL)، لنفوم آناپلاستیک سلول بزرگ، و لنفوم محیطی سلول T می‌باشند. اکثریت لنفوم‌های منتشر مهاجم با سلول بزرگ، منشأ سلول B دارند (لنفوم منتشر سلول B بزرگ)؛ ضایعات مهاجم منتشر سلول T یا لنفومهای محیطی سلول T، همانند انواع مشابه سلول B درمان می‌شوند ولی از پیش آگهی بدتری برخوردار می‌باشند. لنفوم بورکیت و لنفوم لنفوبلاستیک از مهاجم‌ترین انواع لنفوم محسوب شده که در ادامه مطلب جداگانه مورد بحث قرار می‌گیرند. («لنفوم‌های غیرهوچکینی با درجه بالا» را ببینید).

لنفوم‌های غیرهوچکینی مهاجم منتشر از لحاظ بیولوژیک مهاجم هستند و در صورتی‌که درمان نشوند متوسط بقای بیماران کمتر از 1 تا 2 سال است. در مقایسه با لنفوم‌های غیرهوچکینی فولیکولار، درصد بالاتری از بیماران مبتلا به تومورهای مهاجم منتشر با مراحل اولیه بیماری (50-30%) یا با درگیری مکانی خارج از گره‌های لنفاوی (50%) مراجعه می‌کنند. فرجام بیماری و احتمال شفای قطعی بیماران مبتلا به تومورهای مهاجم منتشر، مستقیماً با تعداد کلی ویژگی‌هایی ارتباط دارد که بر پیش آگهی اثر می‌گذارند و در زمان مراجعه وجود دارند؛ این ویژگی‌ها عبارت‌اند از: سن بالای 60، مرحله پیشرفته (III یا IV)، افزایش سطوح LDH، وضعیت عملکرد ضعیف فرد و وجود درگیری در یک یا دو نقطه خارج از گره‌های لنفاوی. احتمال شفا و طول عمر طولانی عاری از بیماری از بیش از 75% (در افرادی که یک تا سه مورد از ویژگی‌های فوق را دارا هستند) تا کمتر از 30% (در بیمارانی که دارای 4 مورد یا بیشتر از ویژگی‌های فوق هستند) متفاوت است.

برخلاف لنفوم‌های غیرهوچکینیِ فولیکولار درجه پایین، در تمام بیماران مبتلا به انواع مهاجم منتشر بیماری باید درمان فوری انجام شود زیرا این لنفوم‌ها بالقوه قابل درمان قطعی هستند. درمان اولیه استاندارد برای تمام بیماران مبتلا به لنفوم غیرهوچکینی مهاجم منتشر، رژیم شیمی‌درمانی چند دارویی (شامل یک آنتراسیکلین) است. رایج‌ترین رژیم دارویی CHOP نامیده می‌شود (سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین، وین‌کریستین، پردنیزون). به نظر می‌رسد این رژیم معادل رژیم‌های پیچیده و فشرده‌تر نظیر m-BACOD، Pro-MACE و MACOP-B است و به‌همین دلیل CHOP به‌صورت رژیم استاندارد باقی مانده است. بیماران دچار مراحل اولیه بیماری (I یا II) غیرحجیم پس از حداقل سه دوره CHOP از پرتودرمانی موضعی سود می‌برند. در مراحل پیشرفته بیماری شش دوره CHOP به علاوهٔ ریتوکسیماب ضروری است؛ نقش پرتوتابی موضعی به مناطق حجیم بیماری در مراحل پیشرفته بیماری به اثبات نرسیده است. با تجویز CHOP به علاوهٔ ریتوکسیماب یا رژیم‌های مشابه می‌توان فروکش کامل ایجاد کرد و بیش از 50% بیماران به‌طور کامل بهبود می‌یابند. بیمارانی که بعد از فروکشیِ اولیه، دچار عود می‌شوند، غالباً به شیمی‌درمانی با دوز بالا همراه با پیوند محیطی سلول بنیادی اتولوگ پاسخ می‌دهند، بخصوص اگر هنگام عود، همچنان بیماری به دوزهای استاندارد شیمی‌درمانی جواب دهد. از 1990 به بعد با کاربرد سلول‌های بنیادی خون محیطی و عامل محرک کلونی میزان عوارض و مرگ و میر ناشی از این روش به میزان قابل توجهی کاهش یافته است و می‌توان پیوند را به طور ایمن در بیمارانی که شرایط همراه کشنده و جدی ندارد، انجام داد. شیمی‌درمانی با دوز بالا همراه با پیوند سلول بنیادی اتولوگ، بر دوزهای استاندارد رژیم‌درمانی ارجحیت دارد و درمان استانداردی برای بیماران مبتلا به لنفوم غیرهوچکینی منتشر مهاجمی که در حالت عود هم بیماری آنها به شیمی درمانی حساس است محسوب می‌شود.

 لنفوم سلول ناحیه پوششی mantle cell lymphoma

از هنگامی‌که تعیین فنوتیپ ایمنی به صورت روش استاندارد طبقه‌بندی لنفوم‌های غیرهوچکینی درآمده است، لنفوم سلول ناحیه پوششی، با شیوع روزافزونی شناسایی شده است و جزو طبقه‌بندی REAL.WHO گنجانده شده است. لنفوم غیرهوچکینی سلول ناحیه پوششی در WF شناسایی نشده بود و اغلب در این طبقه‌بندی به‌عنوان لنفوم سلولِ مختلطِ منتشر یا سلول شکافدار کوچک منتشر شناخته می‌شد. لنفوم غیرهوچکینی سلول ناحیه پوششی، 8-5% تمامی موارد لنفوم‌های غیرهوچکینی را تشکیل می‌دهد. لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی، نئوپلاسم‌های سلول B بالغ هستند که به‌نظر می‌رسد از ناحیه پوششی (mantle zone) فولیکول لنفوئید منشاء می‌گیرند و فنوتیپ ایمنی کاملاً مشخصی دارند. سلول‌های ناحیه پوششی، آنتی‌ژن CD5 و نیز نشانگرهای سلول B بالغ (CD19، CD20 و CD21) را در سطح خود دارند اما اصولاً CD23 برروی آنها عرضه نمی‌شود. از آنجا که لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی از لحاظ آسیب‌شناسی و بالینی به راحتی با CLL اشتباه می‌شوند (CLL تنها لنفوم غیرهوچکینی سلول B است که CD5+ می‌باشد) فقدان CD23 برای افتراق لنفوم سلول قشری از CLL اهمیت دارد (CLL اصولاً CD23+ است). ویژگی دیگر لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی جابجایی کروموزومی (11;14)t است که منحصراً در این لنفوم‌ها دیده می‌شود و ژن زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین را درست کنار ژن BCL 1 یا PRAD 1 قرار می‌دهد که ژن اخیر پروتئین محرک رشد سیکلین D 1 را کدگذاری می‌کند. لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی از بسیاری جهات شبیه لنفوم‌های غیرمهاجم هستند که در آنها بیمار معمولاً در مراحل پیشرفته بیماری مراجعه می‌کند و اغلب درگیری مغزاستخوان در آنها وجود دارد. این لنفوم‌ها در مردان شایع‌تر از زنان بوده تمایل خاصی برای درگیرکردن حلقه والیدر و مجرای گوارش دارند. لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی همچون لنفوم‌های فولیکولارِ درجه پایین، قابل درمان هستند اما به‌طور قطعی شفا نمی‌یابند. بااین حال، برخلاف لنفوم‌های بطئی، این لنفوم‌ها از لحاظ بیولوژیک حالت تهاجمی دارند و متوسط بقای بیماران 2 تا 3 سال است. به دلیل خصلت تهاجمی‌تر لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی در مقایسه با لنفوم‌های فولیکولار، بیماران مبتلا به لنفوم‌های سلول ناحیه پوششی را عموماً می‌توان با شیمی درمانی سیستمیک با ریتوکسیماب درمان نمود، اما دستیابی به فروکش‌های طولانی مشکل است. درمان مطلوب برای این زیرگروهِ دشوار به‌طور کامل مشخص نشده است و در این بیماری باید درمانهایِ پژوهشی نظیر ایمنی درمانی یا پیوند مدنظر قرار گیرد.

لنفوم غیرهوچکینی درجه بالا

لنفوم بورکیت (یا لنفوم سلول کوچک غیرشکافدار) و لنفوم لنفوبلاستیک دو زیرگروه با درجه بالا هستند که در جمعیت بزرگسالان کاملاً نادراند. با این همه، این زیرگروه‌ها حائز اهمیت هستند زیرا با درمان مناسب امکان علاج قطعی آنها وجود دارد و اغلب به دلیل ماهیت بسیار تهاجمی، رشد سریع و انهدام تومور در ابتدای درمان، درمان فوری و اضطراری به صورت بستری در هنگام تشخیص آنها ضروری است. لنفوم لنفوبلاستیک، لنفوم مهاجمی است که ارتباط نزدیکی با لوسمی لنفوسیتی حاد سلول T دارد و به کمک تعیین فنوتیپ ایمنی سلول T و وجود دزوکسی نوکلئوتید ترانسفراز انتهایی (TdT) به راحتی می‌توان آن را از اکثر لنفوم‌های غیرهوچکینی افتراق داد. این بیماری معمولاً مردان جوان را مبتلا می‌کند و مدیاستن و مغزاستخوان را درگیر می‌سازد و تمایل خاصی برای عود در لپتومننژ دارد. لنفوم بورکیت یا لنفوم سلول کوچک غیرشکافدار، در بزرگسالان نوعی لنفوم سلول B نادر محسوب می‌شود که خصلت تهاجمی شدیدی دارد و معمولاً مغزاستخوان و دستگاه عصبی مرکزی را درگیر می‌کند. مشخصه سیتوژنتیک لنفوم بورکیت، جابجایی (18:14)t است که منحصراً در این بیماری دیده می‌شود ژن Ig درست در کنار ژن سرطانزای myc قرار گیرد. در آفریقای مرکزی، لنفوم بورکیت به صورت آندمیک در کودکان وجود دارد و معمولاً با ویروس اپشتین-بار همراه است. اما در ایالات متحده به ندرت لنفوم بورکیتِ تک‌گیر از لحاظ ویروس اپشتین-بار مثبت می شود. لنفوم بورکیت و لنفوم‌های لنفوبلاستیک نیازمند درمان فشرده با چندین داروی شیمی‌درمانی هستند که شیمی‌درمانی آنها شامل شیمی‌درمانی اینترتکال برای جلوگیری از عود لپتومننژ است. در این لنفوم‌ها با شروع شیمی‌درمانی تومور به سرعت منهدم می‌شود و باید تمامی بیماران قبل و در حین نخستین شیمی‌درمانی برای جلوگیری از بروز سندرم انهدام تومور tumor lysis syndrome، درمان پیشگیرانه دریافت کنند. پیشگیری در این موارد عبارت است از تجویز مایعات، قلیایی کردن ادرار و تجویز آلوپورینول.