هپاتیت ناشی از دارو و سموم
طیف وسیعی از آسیبهای کبدی ممکن است بر اثر انواعی از داروهای طبی یا سموم ایجاد شوند (جدول 4-43) مکانیسمهای پاتوفیزیولوژیک ایجاد این ضایعات متنوع کبدی پیچیدهاند. در یک سر این طیف اثر سمی مستقیم، قابل پیشبینی و وابسته به دوز سموم بر سلولهای کبدی وجود دارد که منجر به نکروز واضح سلولهای کبدی در مرکز لوبولها میشود. نمونه شاخص این حالت اثرات استامینوفن و تتراکلریدکربن است که مسمومیت با هر دو آنها موجب نکروز سلولهای کبدی در مرکز لبولها میشود. سایر واکنشها را عموماً نمیتوان پیشبینی کرد و اغلب در افراد مستعد به دلایل ناشناخته ایجاد میشوند (واکنش ایدیوسینکراتیک دارو). در برخی موارد تفاوتهای ژنتیکی در مسیرهای کبدی متابولیسم دارو ممکن است موجب تولید متابولیتهایی شود که اثر سمی بیشتری دارند. مثالهای این حالت عبارتند از واکنشهای شبیه به هپاتیت ویروسی (هالوتان و ایزونیازید)، هپاتیت کلستاتیک (کلرپرومازین)، هپاتیت گرانولوماتو (آلوپورینول) هـپاتیت مزمن (متیل دوپا) و کلستاز خالص بدون ارتشاح سلولهای التهابی یا نکروز سلولهای کبدی (استروژنها، آندروژنها). آسیب کبد به واسطه عوامل ایمنی ممکن است در برخی موارد نقش داشته باشد که احتمالاً مربوط به آن است که دارو یا متابولیتهای آن به عنوان هاپتن بر روی سطح سلولهای کبدی عمل میکنند. در اینجا در مورد چند نمونهٔ مهم هپاتیت دارویی بحث میشود.
جدول 4-43. طبقهبندی بیماریهای کبدی ناشی از دارو | |
بیماری | مثالها |
هپاتوتوکسینهای قابل پیشبینی یا نکروزناحیهای | استامینوفن تتراکلریدکربن |
هپاتیت غیر اختصاصی | آسپیرین اگزاسیلین گیاهان دارویی (germander Chaparral) |
واکنش شبیه هپاتیت ویروسی | هالوتان ایزونیازید فنیتوئین |
کلستاز | استروژنها اریترومایسین آموکسی سیلین/ اسید کلاولانیک |
غیر التهابی | ۱۷- آلفا-استروئیدها |
التهابی | کلرپرومازین داروهای ضد تیروئید |
کبد چرب: قطره بزرگ | کورتیکواستروئیدها اتاتول |
کبد چرب: قطره کوچک | آمیودارون آلوپورینول |
تومورها | استروژنها کلرید ویتیل |
ضایعات عروقی | ۶-تیوگوانین استروئیدهای آنابولیک گیاهان دارویی (سنا، Comfery) |
متوترکسات | فیبروز |
گرانولوم | آلوپوریتول سولفونامیدها |
داروهای ضددرد (آنالژزیک)
مصرف بیش از حد استامینوفن، علت اصلی نارسایی حاد کبدی در ایالات متحده است و مسئول ۴۰ تا ۵۰٪ تمام موارد میباشد. میزان مرگ و میر این موارد، نزدیک ۳۰٪ است. استامینوفن توسط سیستم متابولیزه کنندهٔ دارو در کبد، یعنی سیتوکروم P450 به یک متابولیت بالقوه سمی تبدیل میشود که بعداً از طریق کونژوگاسیون با گلوتاتیون به مادهٔ بیخطری تبدیل میشود. زمانی که مقادیر بسیار زیادی از استامینوفن (بیش از 15-10 گرم) مصرف میشود تشکیل بیش از حد متابولیتهای سمی موجب کاهش گلوتاتیون موجود و ایجاد نکروز میشود. بیش مصرف استامینوفن که بطور شایعی در اقدام به خودکشی روی میدهد ظرف چند ساعت منجر به تهوع و استفراغ میگردد. این علایم تخفیف مییابند و ظرف ۲۴ تا ۴۸ ساعت شواهد بالینی و آزمایشگاهی نکروز کبد (افزایش میزان آمینوترانسفرازها) و اختلال کار کبد (طولانی شدن زمان پروترومبین، آنسفالوپاتی کبدی) بروز میکند. در بیماران الکلی مزمن ممکن است یافتههای مشابهی با مقادیر درمانی استامینوفن بروز کند. ممکن است نکروز وسیع کبد به نارسایی برقآسای کبد و مرگ بیانجامد. در موارد اثبات شدهٔ مصرف بیش از حد. سطح سرمی استامینوفن باید ظرف ۴ تا ۲۴ ساعت پس از مصرف رسم شود. دو ستون عمودی و افقی این نمودار، غلظت پلاسمایی دارو و زمان هستند. بدین ترتیب، میتوان شدت عوارض و نیاز به درمان را پیشبینی نمود. درمان خوراکی یا وریدی با N- استیل سیستئین (mg/kg ۱۴۰ به صورت یکجا و mg/kg ۷۰ در ۱۷ دوز متوالی) ممکن است موجب افزایش تولید گلوتاتیون در کبد و نجات جان بیمار شود.
داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) به عنوان یک گروه دارویی، یک علت مهم بیماری کبدی ناشی از دارو محسوب میشوند. سالیسیلاتها باعث آسیب کبدی وابسته به دوز میشوند که معمولاً علایم بالینی خفیفی داشته و به سادگی برگشتپذیر است. دیکلوفناک، یکی از پرمصرفترین NSAID ها در سراسر جهان است، که ارتباط آن با افزایش بدون علامت آمینوترانسفرازها، هپاتیت حاد، و نارسایی برقآسای کبدی اثبات شده است. سولینداک بیش از سایر NSAID ها باعث آسیب کبدی میشود و میتواند طیف گستردهای از آسیب سلولهای کبدی تا آسیب کلستاتیک مختلط تا خالص را ایجاد کند. پایینتر بودن میزان آسیب کبدی با مصرف NSAID های نسل جدید (انتخابی سیکلواکسیژناز ۲) به اثبات نرسیده است.
آنتیبیوتیکها و داروهای ضدویروسی
داروهای ضد میکروبی به عنوان یک گروه دارویی، شایعترین عوامل ایجاد کننده آسیب کبدی ناشی از دارو هستند. آموکسیسیلین/ کلاوولانیک اسید مهمترین عامل یرقان کلستاتیک ناشی از آنتیبیوتیک است. ظاهراً مردان آسیبپذیرتر از زنان هستند. استفاده از ایزونیازید در پیشگیری تک دارویی از سل غالباً موجب افزایش میزان ترانس آمیناز سرم در ۲۰٪ بیماران میشود. این اثر در اکثر موارد گذرا است و خودبه خود برطرف میشود. اما در یک درصد موارد هپاتیت بالینی بروز میکند که در یک دهم بیماران مبتلا به سمت نکروز وسیع و کشندهٔ کبد پیش میرود. تفاوتهای فردی و تفاوتهای وابسته به سن در استیلاسیون متابولیتهای بالقوه سمی INH در کبد ممکن است در بروز این آسیب نقش مهمی داشته باشند. بنابراین میزان بروز صدمهٔ شدید کبدی با افزایشی سن زیاد میشود، به طوری که در صورت افزایش قابل توجه میزان ترانس آمیناز در افرادی که سن بالای ۳۵ سال دارند باید دارو قطع شود. اریترومایسین یک عامل شناخته شده آسیب کلستاتیک است. تری متوپریم- سولفامتوکسازول به طور بارزی موجب آسیب کلستاتیک یا مختلط میشود. تعداد زیادی از داروهای مورد استفاده برای درمان HIV با اشکال مختلف آسیب کبدی ارتباط دارند. مهمترین آنها، nevirapine،indinavir و ritonavir هستند.
داروهای موثر بر دستگاه عصبی مرکزی
داروهای موثر بر دستگاه عصبی مرکزی، پس از داروهای ضد میکروبی شایعترین علت آسیب کبدی ناشی از دارو هستند. دو گروه مهم این داروها، عبارتند از داروهای ضد تشنج و هوشیاری. داروهای شایع دیگر شامل دولوکسـتین (duloxetine)، پوپروپیون، و فالوکستین میشوند. در بین داروهای ضد تشنج، والپورات سدیم، فنیتوئین، کاربامازپین و لاموتریژین بیشتر از بقیه به کبد آسیب میزنند. فنیتوئین و کاربامازپین در ایجاد سندرم افزایش حساسیت داروهای ضد صرع نقش دارند. علایم سهگانه این سندرم شامل بثورات، تب، و آسیب سلولهای کبدی است که ممکن است منجر به نارسایی برقآسای کبدی شود. لنفادنوپاتی و تصویری مشابه با منونوکلئوز همراه با لنفوسیتهای غیرعادی ممکن است وجود داشته باشد. گرفتاری کبدی و ریوی ممکن است رخ دهند. در گذشته، چند روز پس از تماس افراد مستعد با این داروی بیهوشی، واکنشی ناشایعی شبیه هپاتیت حاد ویروسی ایجاد میشد. آسیب کبدی تا حدودی ناشی از پاسخی آلرژیک به نئوآنتیژنهای کبدی است که بر اثر متابولیسم هالوتان تولید میشوند و شدت این واکنش با تماسهای مکرر افزایش مییابد. داروهای بیهوشی هالوژنهٔ جدید که امروزه به طور معمول به کار میروند (ایزوفلوران، انفلوران) در تعداد بسیار کمتری از بیماران آسیب کبدی ایجاد میکنند هرچند حساسیت متقاطع وجود دارد.
گیاهان دارویی
گیاهان دارویی در سراسر جهان به کار میروند و تنها در ایالات متحده سالانه حدود ۵ میلیارد دلار صرف این گیاهان میشود. در مورد این داروها تصور اشتباهی وجود دارد مبنی بر اینکه به دلیل طبیعی بودن بیخطر هستند. زلفپیر (Senecio)، گیاه آفتاب پرست (Heliotropium)، گیاهان کنف بنگالی (Crotalaria) و سمفیتون (Comfrey) حاوی آلکالوئیدهای پیرولیزیدین هستند که بیماری انسداد وریدی کبد ایجاد میکنند. سمیت کبدی از هپاتیت خفیف گرفته تا نکروز وسیع و نارسایی برقآسای کبدی با مصرف بلوط کوتاه (Chaparral)، سیزاب (germander)، روغن پونه سلطانی (Pennyroyal oil)، mistletoe و ریشه سنبلالطیب (Valerian)، Comfrey و Mahuang مشاهده شده است. خارشیری (milk thistle) که غالباً بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن و سیروز آن را مصرف میکنند با سمیت کبدی همراه نبوده است، اما بدلیل فقدان مطالعات شاهددار فواید آن مشخص نیست.