آشنایی با داروهای آرام‌بخش و خواب‌آور (بوسپیرون- زولپیدم – زالپلون – ملاتونین)
بنزودیازپین ها
بنزودیازپین ها داروهایی هستند که اثرات متنوعی همانند ضد اضطراب، شل کننده عضلات، ضد تشنج، آرام بخش و خواب آور دارند. داروهایی که دارای چنین اثراتی هستند برای کاهش اضطراب و ترس و ایجاد خواب قبل از جراحی و سایر اعمال پزشکی استفاده می شوند؛ اما به تازگی با مشخص شدن عوارض جانبی بنزودیازپین ها و ساخت SSRIها و تثبیت کننده های خلق، درمان اختلالات اضطرابی و خواب با داروهای اخیر انجام می شود.
مکانیسم اثر
این گروه از داروها با اتصال به گیرنده های GABA-A موجب تقویت اثر GABA می شوند. چهار نوع گیرنده GABA- A که به بنزودیازپین ها حساس هستند و دارای چهار زیر واحد آلفا با نام های آلفا 1و 2 و 3 و4 می باشند، وجود دارد. تاثیر بنزودیازپین ها برگیرنده های دارای زیر واحد به باعث اثرات خواب آوری و فراموشی زا می شود. تاثیر بر باعث اضطراب زدایی می گردد. تحریک گیرنده GABA موجب مهار تحریک پذیری نورونها میشود. به علاوه سایر انتقال دهنده های عصبی همانند سروتونین، دوپامین و نوراپی نفرین ممکن است بر فعالیت بنزودیازپین ها تاثیر داشته باشند.
نکته مهم این است که بنزودیازپین های اضطراب زدا واجد تاثیر انتخابی بر هیچ یک از چهار گیرنده GABA-A نیستند، بلکه اثر GABA بر همه این گیرنده ها را تقویت می نمایند.
عوارض جانبی
این داروها دارای خطرات جدی نیستند، ولی ایجاد خواب آلودگی و خستگی، رایج ترین عوارض این داروها است. بعد از ۲-۱ هفته مصرف مستمر، فرد نسبت به اثرات خواب آوری آنها تحمل پیدا می نماید. بر این اساس برای درمان بلند مدت مشکلات خواب، داروی مناسبی نیستند؛ اما برای تأثیرات اضطراب زدایی و شل کنندگی عضلاتی تحمل کمی به وجود می آید. بنزودیازپین ها باعث کاهش حافظه کوتاه مدت می گردند و هر چه قدر دوز مصرفی بیشتر باشد قدرت یادآوری اطلاعاتی که پس از مصرف دریافت شده است کمتر خواهد بود. مصرف همزمان بنزودیازپین ها با الکل باعث فراموشی می شوند و خطر اختلال حافظه جدی، خواب آلودگی و دپرسیون تنفسی افزایش می یابد. این خطرات برای افراد مسن شدیدتر است.
عوارض حرکتی
تأخیر در زمان واکنش و ضعف در حفظ تعادل از جمله عوارض بنزودیازپین ها هستند که به تناسب میزان دوز مصرفی دارو افزایش می یابند و غالبا پس از چند هفته مصرف از بین می روند. افرادی که بنزودیازپین مصرف می کنند و به خصوص از نوع طولانی اثر آن خطر مشکلات رانندگی و تصادف در روز بعد محتمل است. در افراد مسن خطر افتادن و آسیب دیدگی بالاست. افرادی که مبتلا به مشکلات تنفسی شدید و آینه خواب هستند در مصرف بنزودیازپین ها باید بسیار احتیاط نمایند.
فارماکوکنیتیک
داروهای بنزودیازپین را از لحاظ نیمه عمر دفعی و تولید یا عدم تولید متابولیت فعال می توان طبقه بندی نمود. دیازپام و کلرودیازپوکساید نیمه عمر دفعی در حدود ۴۰-۱۰ ساعت دارند و از طریق اکسیداسیون در کبد به متابولیت فعالی به نام دز متیل دیازپام تبدیل می شوند. دز متیل دیازپام حداقل نیمه عمر دفعی تقریبا ۱۰۰ ساعت دارد و مصرف مزمن داروهایی که به دز متیل دیازپام تبدیل می شوند باعث تجمع و طولانی شدن اثرات بالینی آنها می شود. این اثر در افراد مسن و افراد مبتلا به بیماری های کبدی می تواند مشکل ساز باشد و اکثرا این داروها را به صورت دوز منقسم و چند بار در روز تجویز می نمایند تا از عوارض جانبی آنها بکاهند.
کلونازپام نیمه عمر دفعی ۵۰-۲۰ ساعت دارد و امکان تجویز یک بار در روز برای این دارو وجود دارد. آلپرازولام و لورازپام نیمه عمر دفعی تقریبأ ۲۰-۱۰ ساعت دارند. اگزارپام نیمه عمر کوتاه تقریبا ۱۴-۵ ساعت دارد. این داروها برای رفع اضطراب باید ۳ تا ۴ بار در روز مصرف شوند. آلپرازولام، لورازپام، تمازپام و اکسازپام متابولیت فعال ندارند و در مواقعی که به صورت مزمن مصرف می شوند تجمع پیدا نمی کنند. در نتیجه در افراد مسن و افراد مبتلا به بیماریهای کبدی بر بنزودیازپین های طولانی اثر ارجح هستند.
بنزودیازپین ها به سهولت طی ۳-۲ ساعت بعد از مصرف خوراکی جذب می شوند و در بدن در سطح گسترده توزیع می شوند و عمدتا در نواحی غنی از چربی مانند CNS و بافت های چربی تجمع پیدا می نمایند. دیازپام بیشترین حلالیت در چربی و در نتیجه سریع ترین شروع اثر را دارد که در هنگام نیاز به اثرات ضد اضطراب سریع، می تواند مفید باشد.
به علاوه بنزودیازپین ها با چربی دوستی زیاد به سرعت از مغز خارج می شوند که این ویژگی باعث کاهش طول اثر آنها میشود.
فرمهای تزریقی بنزودیازپین ها در موارد کنترل بی قراری های شدید یا تشنج، ایجاد آرامش و خواب قبل از اعمال جراحی استفاده می شوند. | نکته قابل توجه این است که از تزریق داخل عضلانی دیازپام و کلرودیازپوکساید باید اجتناب نمود؛ زیرا سرعت و میزان جذب آنها از محل تزریق عضلانی بسیار متغیر است و تزریق آنها در عضله بسیار دردناک است. لورازپام پس از تزریق داخل عضلانی جذب سریع،
کامل و قابل اعتمادی داشته و در مواردی که نیاز به تزریق عضلانی دارو برای کنترل سریع اضطراب یا آژیتاسیون است لورازپام بنزودیازپین انتخابی است.
بوسپیرون
بوسپیرون یک اضطرابزدای غیر بنزودیازپینی است و فاقد اثرات ضد تشنج، شل کننده عضلانی و خواب آوری است. مکانیسم اثر بخشی ضد اضطراب این دارو کاملا شناخته شده نیست؛ ولی مفروض است که این دارو آگونیست پارشیال گیرنده های پیش سیناپسی و تونینی ۵ – HTA بوده و در نتیجه باعث کاهش عملکرد سیستم سروتونینی می شود متابولیت فعال آن بیشتر بر سیستم نورآدرنرژیک اثر می کند و آنتاگونیست گیرنده های هاست.
عوارض جانبی بوسپیرون
تهوع خفیف، سردرد، عصبانیت در روزهای اول، احساس سرگیجه یا خستگی خفیف در روزهای اول، احساس ناپایداری و تمایل به افتادن. بوسپیرون برخلاف داروهای ضد افسردگی باعث اختلال جنسی نمی شود و حتی در برخی بیماران مبتلا به اضطراب باعث بهبود عملکرد جنسی نیز می شود. احتمال سوء استفاده و وابستگی به بوسپیرون بسیار کم بوده و حتی قطع ناگهانی آن پس از مصرف طولانی باعث بروز علائم سندرم محرومیت نمی شود. بوسپیرون باعث تضعیف عملکرد CNS نمی شود و در نتیجه با الکل و سایر داروهای تضعیف کننده CNS تداخل ندارد.
علاوه بر بوسپیرون می توان از ژپیرون، رپینوتان به عنوان آگونیست های ۵HTA۱ اضطراب زدا نام برد. به علاوه ضد تشنج هایی همانند پره گابالین نیز به عنوان اضطراب زدا تجویز می شوند.
داروهای خواب آور گروه Z
(آگونیست های غیر بنزودیازپینی گیرنده GABA-A
در این گروه سه داروی زولپیدوم، زالپلون، ایسزوپیکلون قرار دارند. این گروه از داروها به صورت انتخابی میزان انتخابی بودن این سه گروه یکسان نیست) برگیرنده های تیپ یک بنزودیازپینی اثر می کنند و از این طریق اثر ضد اضطراب، شل کننده عضلانی یا ضد تشنج زیادی ندارند.
در مقایسه با داروهای بنزودیازپینی خطر سوء استفاده از آنها، بروز سندرم محرومیت متعاقب قطع مصرف و همچنین تحمل نسبت به اثرات آنها کمتر است و همین مزایا باعث شده تا برای درمان بی خوابی مزمن بیشتر مورد استفاده قرار گیرد.
زولپیدم
زولپیدم اولین دارویی است که از این گروه وارد بازار شد. پس از مصرف خوراکی سریعا جذب می شود و مصرف غذا باعث کاهش جذب آن نمی شود.
نیمه عمر دفعی 5.2 ساعته دارد و مدت اثر حدود ۸-۶ ساعت برای این دارو مطرح است. این دارو فاقد متابولیت فعال است و به خواب آلودگی در روز بعد منجر نمی شود مگر این که مقدار مصرف آن بیش از حد توصیه شده باشد. این دارو توسط Cyp۳A۴ متابولیز می شود و به این دلیل با القاء کننده ها و مهار کننده های این آنزیم تداخل می نماید. از نظر اثر بخشی و بی خطری در درمان بی خوابی مشابه بنزودیازپین هاست.
عوارض جانبی زولپیدم
این دارو بر اساس دوز، عوارض جانبی متفاوت دارد. سردرد، خواب آلودگی، خستگی، احساس ناپایداری و سبک سری از جمله عوارض زولپیدم است. به علاوه افکار وسواسی، مشکلات گوارشی زیادتر از بنزودیازپین ها، دلیریوم، واکنش های سایکوتیک زود گذر (در زنان)، توهم غالبا بینایی) به ویژه در افراد مسن در دوز مصرفی بالا یا در بیمارانی که در متابولیسم زولپیدم مشکل دارند، بروز می نماید. همانند بنزودیازدپین ها، خواب آورها نیز خطر بروز رفتارهایی همانند تلفن زدن، خوردن، رانندگی، اعمال جنسی در حالت نیمه خواب را واجد هستند. به ویژه اگر بیش از مقدار تجویز شده مصرف شوند و یا همزمان با الکل و یا سایر داروهای خواب آور مصرف گردند.
اشکال دارویی (فرمهای ژنریک)
Zolpidem (Ambient, stilnox)
Tab: ۵٫۱۰mg
Extended release:۶/۲۵, ۱۵/۵ mg
Subliqual: Tab: ۵, ۱۰mg
زالپلون
از ویژگیهای این دارو سریع الاثر بودن (۳۰ دقیقه پس از مصرف)، نیمه عمر دفعی یک ساعته و مدت اثر حدود ۴ ساعته آن است. در نتیجه روز بعد موجب خواب آلودگی و کاهش هوشیاری نمی گردد. این دارو متابولیسم فعال ندارد و در مقایسه با زولپیدم و اسیزوپیکلون با غذا و سایر داروها تداخل کمتر دارد.
عوارض زالپلون
رایج ترین عوارض این دارو احساس ناپایداری و سبکی سر، سردرد و خواب آلودگی است. این دارو دو تداخل دارویی دارد: سایمتدین باعث افزایش غلظت پلاسمایی و ایفامپین باعث کاهش غلظت آن می شود.
اشکال دارویی (فرمهای ژنریک)
Zalpelon Sonata)
Cap: ۵, ۱۰mg
ایسزوپیکلون
این دارو نیز همانند زالپلون سریعا اثر خود را به بار می آورد (۳۰ – ۴۵ دقیقه) و نیمه عمر دفعی حدود ۶ ساعت و طول اثر در حدود ۸-۵ ساعت دارد. توسط آنزیم Cyp۳۸۴ متابولیزه می گردد و در نتیجه با القاء و مهار کننده های این آنزیم تداخل دارد. این دارو همراه با غذاهای چرب اگر مصرف شود موجب تأخیر در رسیدن به حداکثر غلظت سرمی و تأخیر در شروع خواب می گردد.
عوارض جانبی ایسزوپیکلون
خواب آلودگی، احساس مزه ناخوشایند در دهان (به خصوص زمانی که دوز مصرفی بالاست، احساس تلخی در دهان بیشتر دریافت می شود)، سردرد و خشکی دهان از جمله عوارض این دارو است. این دارو برخلاف دو داروی خواب آور قبلی به دلیل دارا بودن نیمه عمر بالا، موجب خواب آلودگی و اختلال در عملکرد فرد در روز بعد میشود.
اشکال دارویی (فرمهای ژنریک)
Eszopiclon (Lunesta)
Tab: ۱٫۲٫۳ mg
داروهای خواب آور مؤثر بر گیرنده ملاتونین
ملاتونین
ملاتونین یک هورمون طبیعی بدن است که توسط غده پینه آل ترشح می شود. غده پینه آل از طریق یک مسیر عصبی که از هسته سوپر اکیاسماتیک هیپوتالاموس (ساعت بیولوژیک بدن) می گذرد به شبکیه متصل می شود. ملاتونین یکی از محصولات جانبی متابولیسم سروتونین است و در تاریکی نسبی تولید می شود.
عوارض جانبی ملاتونین
عروق، بیماری کبدی، عدم بارداری و پیامدهای ایمونولوژیک از جمله عوارض این خواب آلودگی، سردرد، تهوع، بعضا افسردگی، انقباض دارو است.
اشکال دارویی (فرمهای ژنریک)
Melatonin
Tab: ۱٫۳mg
Cap:۱, ۲, ۳/۵,۳۰ ۵,۱۰ mg
Liquid: mg/ml
Prolonged-releas: Tab: ۲ mg
راماتئون
راملتون آگونیست انتخابی گیرنده های نوع ۱ و ۲ (MT 1
, MT۲ ) ملاتونین است. گیرنده MT۱ تنظیم کننده خواب و گیرنده MT۲ تنظیم کننده تغییرات فاز از روز به شب است. نیمه عمر دفعی این دارو۱ تا 5.2 ساعت و نیمه عمر متابولیت فعال آن ۵-۲ ساعت است.
این دارو توسط آنزیم Cyp1A2 متابولیز می شود و از مصرف مهار کننده های قوی این آنزیم همراه با این دارو باید امتناع نمود.
