آشنایی با داروهای مختلف ضدافسردگی و شیوه اثر و عوارض جانبی آنها

ضد افسردگی های سه حلقه ای TCA

اگرچه داروهای گروه TCA در درمان همه انواع افسردگی مؤثر هستند؛ اما استفاده از آنها به دلیل وجود داروهای دیگر با کارایی درمانی مشابه، عوارض کمتر و خطرات کمتر در صورت مصرف در دوزهای بالاتر کاهش پیدا کرده است. همه داروهای TCA با مهار بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین باعث تقویت اثر این دو نوروترانسیمتر می شوند؛ اما قدرت بازجذب و میزان انتخابی بودن این اثر بین داروهای مختلف متفاوت است. داروهایی همانند آمی تریپتیلین، کلومی پرامین، ایمی پرامین، دوکسپین، تریمی پرامین اثر مهاری قوی تری بر بازجذب سروتونین دارند. در حالی که نورتریپتیلین، وزیپرامین و پروتریپتیلین اثر مهاری قوی تری بر بازجذب نوراپی نفرین دارند. این نوع داروها بر سایر گیرنده های سیستم کلینرژیک و سیستم قلبی – عروقی نیز اثر می کنند و همین مسئله موجب بروز عوارض زیاد این داروها می شود.

اشکال داروهای TCA(فرمهای ژنریک)

Imipramin (Tofranil)

Trimipramine (Surmontil)

Amitriptyline (Elavil)

NortriptyLine (Pamelor)

Clomipramine (AnaFranil,

Desipramin (nor pramin)

داروهای مهارکننده بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRI)

در این گروه فعلا دو دارو ساخته شده است: ونلافاکسین و دولوکستین. ونلافاکسین در دوزهای کم مهارکننده بازجذب سروتونین و در دوزهای زیاد مهارکننده بازجذب نوراپی نفرین است. ولی دولوکستین در هر دوزی مهار کننده بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین است.

اشکال داروهای مهارکننده بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین

venlaFaxine (effexor)

Duloxetine cymbalta)

عوارض جانبی

عوارض جانبی و نلافاکسین وابسته به دوز است. این دارو در دوزهای روزانه کمتر از ۱۵۰ میلی گرم باعث مهار بازجذب سروتونین شده و عوارض مشابه داروهای SSRI دارد که شامل تهوع، اختلالات گوارشی، اختلال جنسی و اختلال در خواب بیمار است. در دوزهای روزانه بیشتر از ۱۵۰ میلی گرم عمده اثر این دارو مهار بازجذب نوراپی نفرین است و موجب بروز عوارض مانند تاکی کاردی و افزایش فشار خون می شود. در دوره درمان با این دارو فشار خون باید به طور دورهای اندازه گیری شود و اگر فشار خون بیمار مدام بالا باشد نیاز به کاهش دوز دارو و حتی در مواردی قطع دارو خواهد بود. عمده ترین عوارض گزارش شده با دولوکستین شامل تهوع، خشکی دهان، یبوست، کاهش اشتها، بی خوابی و تعریق زیاد است.

فارماکوکنیتیک

ونلافاکسین نیمه عمر کوتاهی در حد ۸-۵ ساعت دارد، اما متابولیت فعال آن نیمه عمر طولانی تر (۱۱-۱۰ ساعت) دارد. در بین داروهای ضد افسردگی ونلافاکسین کمترین میزان اتصال پروتئینی را دارا است و در نتیجه از این نظر تداخلات کمی با سایر داروها

دارد.

داروهای گروه مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI)

داروهای SSRI نسبت به سایر داروهای ضد افسردگی عوارض جانبی کم خطرتری دارند و مسمومیت با این داروها برای بیمار خطر کمتری ایجاد می نماید. برای انتخاب یک دارو از بین داروهای این دسته باید به اختلاف های جزئی که داروهای این دسته در زمینه تداخلات دارویی و سایر پارامترهای فارماکوکنیتیک (مانند نیمه عمر) و هزنیه درمان دارند توجه گردد.

اشکال دارو

Fluoxeyine (Prozac)

Fluvaxamine (Luvox)

Citalopram (Celexa)

Sertraline (ZoLoFt)

EscitaLopram (Lexapro)

Paroxetine (Paxil)

عوارض جانبی

داروهای این گروه تمایل کمی برای اتصال به گیرنده های هیستامینی، آلفا آدرنرژیک و موسکارینی دارند و در نتیجه عوارض آنتی کلینرژیک و قلبی- عروقی کمتری نسبت به داروهای TCA دارند. قطع ناگهانی این داروها می تواند به بروز سندرم محرومیت از دارو منجر شود؛ اما هر چه نیمه عمر دارو و نیمه عمر متابولیت های فعال آن بیشتر باشد احتمال بروز سندرم ناشی از قطع کمتر می شود؛ اگرچه این داروها باعث کاهش علائم اضطراب ناشی از افزایش می شوند اما تعداد کمی از بیماران در ابتدای درمان با این داروها دچار افزایش، اضطراب و بر آشفتگی می شوند.

عوارض جانبی این گروه از داروها کم نیست، فقط خفیف تر است. به علاوه بیمارانی که علاوه بر افسردگی بیماری های دیگری نیز دارند، مصرف این دارو نیاز به احتیاط کمتری نسبت به داروهای TCA دارد.

عوارض جانبی ناشی از داروهای SSRI را می توان در سه گروه کلی جای داد: عوارض گوارشی، عوارض CNS و عوارض جنسی

عوارض گوارشی: حالت تهوع در هفته اول درمان بروز می نماید از آن جایی که این داروها باعث تحریک موضعی دستگاه گوارش می شوند پیشنهاد شده است بعد از مصرف غذا یا میان وعده خورده شوند که رعایت این مسئله خصوصا در هفته اول درمان حائز اهمیت می باشد. در برخی موارد پس از هفته اول نیز تهوع قطع نمی شود که کاهش یا قطع دارو ضرورت می یابد.

سیتالوپرام، سرترالین و فلوکستین باعث بروز اسهال در ۲۰-۱۵ درصد از بیماران می شوند که با ادامه درمان معمولا پس از یک هفته بهبود خواهد یافت. برخلاف داروهای مذکور پاروکستین کمی تمایل به بلوک کردن گیرنده های موسکارینی دارد که می تواند باعث بروز عوارض آنتی کلینرژیک مانند یبوست، خشکی دهان و احتباس ادرار شود که این امر باعث کاهش تمایل به استفاده از این داروها در بیماران دچار

یبوست خشکی دهان و احتباس ادرار شود که این امر باعث کاهش تمایل به استفاده از این داروها در بیماران دچار یبوست یا مصرف کنندگان همزمان سایر داروها با اثرات آنتی کلینرژیک می شود.

این گروه از داروها باعث دیر به خواب رفتن و کاهش مدت زمان خواب می شوند که باعث خواب آلودگی و خستگی صبحگاهی فرد می شوند. بسیاری از مصرف کنندگان این داروها ذکر می کنند که رویاهای شبانه آنها حالت واضح تری به خود گرفته و اکثرا در ساعات بیداری قابل یادآوری هستند. این داروها ممکن است باعث طولانی شدن مرحله REM خواب شوند و در نتیجه از طول مدت زمان خواب مؤثر کاسته خواهد شد. در مقایسه با داروهای ضد افسردگی قدیمی تر، داروهای SSRI به طور کلی ترکیبات فعال کننده ای در نظر گرفته می شوند که شدت این اثر در بین داروهای مختلف این گروه متفاوت است. به عنوان مثال فلوکستین بیشترین اثر فعال کنندگی را در بین این گروه داروها واجد است که در بیماران دچار کاهش انرژی می تواند انتخاب مناسبی باشد؛ اما در بیماران دچار بی قراری یا کسانی که دچار مشکل در به خواب رفتن هستند باعث بدتر شدن علائم خواهد شد. به همین دلیل معمولا بهترین زمان مصرف فلوکستین صبح ها بعد از صبحانه است. البته در بعضی از افراد فلوکسیتین موجب خواب آلودگی و احساس رخوت می شود. سرترالین، سیتالوپرام و اس سیتالوپرام هم باعث بی خوابی می شوند؛ اما شدت بروز این عارضه کمتر از فلوکستین است. اثرات پاروکستین بر روی خواب افراد به هر دو صورت دیده میشود. به طوری که نیمی از بیماران دچار بی خوابی و نیمی دیگر دچار خواب آلودگی ناشی از این دارو می شوند. معمولا فلووکسامین بیشتر از سایر داروهای این دسته باعث اثر خواب آلودگی می شود. عوارض اکسترا پیرامیدال این داروها شامل بی قراری و علائم شبه پارکینسون است. در این گروه بیشترین عوارض اکسترا پیرامیدال با پاروکستین گزارش شده است کاهش دوز دارو و تجویز داروهای آنتی کلینرژیک برای کنترل عوارض اکستراپیرامیدال و کاهش دوز و یا مصرف دوزهای کم و داروهای بتابلوکر کنترل می شود. اختلال عملکرد جنسی ناشی از داروهای SSRI به طور متوسط در ۳۰ ٪ – ۵۰ بیماران دیده می شود. به نظر می رسد میزان اختلال جنسی در مردان بیشتر از زنان باشد؛ اما شدت آنها ممکن است در زنان بیشتر باشد. تأخیر در رسیدن به حداکثر لذت جنسی (ارگاسم) شایع ترین عارضه ناشی از SSRI است که باید از کاهش در میل جنسی که یکی از جنبه های سایکو پاتولوژی خودافسردگی است افتراق داده شود. بیشترین عوارض جنسی این داروها معمولا پایدار است و گذرا نیست و وابسته به دوز داروها است.

عوارضی همانند سردرد، خشکی دهان، افزایش تعریق نیز با شیوع کمتر دیده می شود. دندان قروچه نیز پس از مصرف این داروها دیده میشود که باعث آسیب به دندان ها می شود که درمان هایی متعدد مانند بوسپیرون، بنزودیازپین ها، گاباپنتین برای رفع این عارضه پیشنهاد شده اند.

فارماکوکینتیک

انواع این گروه از داروها از نظر ساختار شیمیایی و همچنین از نظر فارماکوکینتیک با همدیگر تفاوت دارند و این تفاوتها حاصل تاثیرگذاری در انتخاب هر یک از این داروها برای درمان بیماران هستند. به عنوان مثال نیمه عمر طولانی فلوکستین و متابولیت فعال آن، باعث شده است که این دارو انتخاب مناسبی برای بیمارانی باشد که پایبندی کامل به مصرف درست دارو ندارند. باید توجه داشت قبل از اضافه کردن هر داروی دیگری به فلوکستین به دقت به تداخلات دارویی آن توجه کرد و احتیاط کافی را رعایت نمود.

مکانیسم اثر

این گروه از داروهای ضد افسردگی به طور انتخابی جذب مجدد سروتونین را مسدود کرده و علائم افسردگی را برطرف می نمایند و باعث حالت تحریکی CNS تا حالت تسکینی می شود. این داروها بردوپامین یا نوراپی نفرین تاثیر ندارند.

داروهای مهارکننده مونوآمین اکسیداز

این گروه از داروها با مهار آنزیم MAO موجب افزایش غلظت نوراپی نفرین، سروتونین و دوپامین در سیناپس نورونی می شوند. مصرف بلند مدت این داروهای TCA باعث تغییر در حساسیت گیرنده می شود (کاهش تعداد گیرنده های فعال آلفا و بتا آدرنژیک و گیرنده های سروتونرژیک).

دو داروی فنلزین و ترانیل سیپرومین هر دو ایزو آنزیم

MAO-A و MAO-B را مهار می کنند.

اشکال دارو

Tranylcypromine (Parnate)

phenelZine

عوارض جانبی

عارضه اصلی این داروها افت فشار خون وضعیتی است که فنلزین از ترانیل سیپرومین در ایجاد افت فشار خون تاثیر بیشتری دارد. با منقسم نمودن دوز کلی به چند دوز در طول روز، این عارضه کاهش می یابد. علاوه بر افت فشار خون باعث افزایش وزن و کاهش میل جنسی و عدم ایجاد ارگاسم می شوند. البته به تدریج با گذشت زمان کاهش می یابند.

فنلزین اثر خواب آوری خفیف تا متوسط دارد در حالی که ترانیل سیپرومین اثر محرک داشته و ممکن است باعث بی خوابی شود. به علاوه تب، پرشهای عضلانی و سریع شدن بازتاب های عمقی تاندون هم ممکن است رخ دهند.

در مصرف همزمان داروهای MAOI یا بعضی از غذاهای حاوی تیرامین و برخی داروها افزایش شدید در فشار خون رخ می دهد. تغییرات حالات خلقی در ۱۰٪ بیمارانی که سابقه اختلال دو قطبی داشته اند گزارش شده است، لذا MAIO در این بیماران منع مصرف دارند. برخی بیماران با مصرف این داروها دچار عوارضی مانند تاری دید و احتباس ادرار می شوند که کاهش دوز در رفع این عوارض

می تواند کمک کننده باشند؛ اما این اثرات ممکن است با گذشت زمان نیز کاهش پیدا کنند.

داروهای ضد افسردگی متفرقه

۱. گروه تری آزولو پیریدین (ترازودون، نفازودون)

۲. گروه آمینو کتون (بوپروپیون)

٣. گروه تترا سیکلیک ها (میرتازاپین)

گروه تری آزولو پیریدین

در این گروه دو داروی ترازودون و تفازودون عملکرد دو گانه ای بر نورون های سروتونرژیک دارند. این داروها علاوه بر مهار بازجذب سروتونین، آنتاگونیست گیرنده های ۵-HT۲ سروتونینی نیز هستند. همچنین ممکن است این داروها باعث افزایش انتقال عصبی به واسطه گیرنده های ۵-HT1A نیز شوند. بلوک گیرنده های ۱ آدرنرژیک و گیرنده های هیستامینی باعث بروز عوارض جانبی ترازودون (مانند خواب آلودگی و احساس عدم تعادل و تمایل به افتادن) می شوند و این عوارض استفاده از نفازودون به عنوان یک داروی ضد افسردگی پس از انتشار گزارش هایی از سمیت کبدی به دنبال مصرف این دارو، به میزان زیادی کاهش پیدا کرده است. به طور کلی داروهای این دسته عوامل موثری در درمان افسردگی اساسی هستند؛ اما خطرات و عوارض ناشی از مصرف آنها، استفاده از این داروها را در درمان افسردگی محدود کرده است.

اشکال دارویی

Trazodone (Oleptro)

Nefazodone (Serzone)

عوارض جانبی

داروهای این دسته اثرات خفیف آنتی کلینرژیک دارند. این داروها می توانند باعث افت فشار خون وضعیتی شوند. عمده ترین عوارض محدود کننده دوز ترازودون شامل خواب آلودگی، کند شدن فرایندهای شناختی و احساس سبکی سر، ناپایداری در ایستادن و تمایل به افتادن است. عوارض عمده نفازودون شامل افت فشار خون وضعیتی، سبکی سر، ناپایداری در ایستادن و تمایل به افتادن، خشکی دهان، تهوع، خواب آلودگی و احساس ضعف می باشد. به دلیل احتمال بروز سمیت کبدی در مصرف نفازودون نباید از این دارو در افراد مبتلا به بیماری های کبدی یا افرادی که مقداری پایه سطح سرمی آنزیم های کبدی (ترانس آمینازهای آن بیشتر از حد نرمال است استفاده کرد. یک عارضه نادر اما جدی ترازودون پریا پیسم (انقباض مداوم و دردناک آلت تناسلی که به دلیل تمایل و تحریک جنسی نباشد) است که در یک نفر از هر ۶۰۰۰ مرد مصرف کننده این دارو رخ می دهد. گزارش هایی از نیاز به مداخله جراحی برای رفع این عارضه وجود دارد و ممکن است به عقیمی دایم در مردان منجر شود. گزارشی از ایجاد پریا پیسم به دنبال مصرف نفازودون در آقایان وجود نداشته اما یک گزارش از ایجاد دپریا پیسم در کلیتوریس در یک بیمار خانم گزارش شده است.

گروه آمینو کتون

بوپروپیون اثر قابل ملاحظه ای بر بازجذب سروتونین ندارد؛ اما تنها داروی ضد افسردگی است که به طور همزمان بر بازجذب دوپامین و نوراپی نفرین اثر می گذارد.

اشکال دارو

Bupropion

عوارض جانبی

عوارض بوپروپیون شامل تهوع، استفراغ، لرزش، بی خوابی، خشکی دهان و واکنش های پوستی است. تشنج ناشی از این دارو وابسته به دوز بوده و فاکتورهای مستعد کننده ای مانند سابقه ضربه سر، تومورهای سیستم عصبی مرکزی، سابقه صرع و مصرف اخیر مقادیر زیاد مشروبات الکلی احتمال بروز تشنج را افزایش می دهند. علاوه بر این بوپروپیون در بیماران دچار اختلالات خوردن مانند پرخوری و بی اشتهایی عصبی منع مصرف دارد؛ زیرا این بیماران مستعد بروز اختلالات الکترولیکی هستند و در نتیجه خطر بروز تشنج با مصرف بوپروپیون در این بیماران بیشتر از سایر افراد است. میزان بروز تشنج در حداکثر دوز روزانه مورد تأیید این دارو (که ۴۵۰ میلی گرم است) ٪۴۰ است. به دلیل این که این دارو باعث افزایش اثرات آدرنرژیک می شود ممکن است در برخی بیماران باعث بی قراری، برآشفتگی و بی خوابی شود.

گروه تتراسیکلیکها

میرتازپین از طریق اثرات آنتاگونیستی که بر اتورسپتورها و هترورسپتورهای مرکزی ۵۲ دارد، باعث افزایش فعالیت سیستم های مرکزی نورآدرنرژیک و سروتونرژیک می شود. علاوه بر این، این دارو آنتاگونیست گیرنده های ۵-HT۲ و ۵-HT۳ و گیرنده های هیستامینی نیز هست. اثر آنتاگونیستی بر گیرنده ۵-HT۲ باعث اثرات کاهنده اضطراب این دارو و اثر آنتاگونیستی بر گیرنده ۵-HT۲ باعث عوارض

جانبی گوارشی میرتازپین می شود بلوک گیرنده های هیستامینی هم علت اثر خواب آور آن است.

اشکال دارو

Mirtazapine

عوارض جانبی

عمده ترین عوارض میر تازپین شامل: خواب آلودگی، افزایش وزن، خشکی دهان و یبوست می باشد. نکته جالب توجه این است که در دوزهای بیشتر این دارو اثر افزایش وزن کمتری مشاهده می شود که به دلیل تفاوت در مکانیسم اثر این دارو در دوزهای مختلف است.(افزایش انتقال در سیستم نور آدرنرژیک با افزایش دوز)

موارد استفاده داروهای ضد افسردگی:

دیگر موقعیت های روانپزشکی و پزشکی

اختلالات خواب

بی خوابی

سومنامبولیسم

وحشت خواب

نارکولپسی

بی اختیاری ادرار کنشی

قلبی عروقی

بی نظمی های ضربان قلب

اختلالات اضطرابی

اختلالات هراس

وسواس فکری- عملی

اضطراب منتشر

اضطراب پس از سانحه

اختلال خوردن

پراشتهایی روانی

بی اشتهایی روانی

اختلال کمبود توجه و اختلال رفتار ایذایی

اختلالات وابسته به مواد

نشانگان درد

سردرد

درد استخوان ثانویه بر پوکی استخوان

اختلال درد

درد مزمن

بیماری های معده ای – رودهای

سندرم روده تحریک پذیر

ادراری تناسلی

موارد استفاده داروهای ضد افسردگی، اختلالات خلقی دیگر

دمانس آلزایمر همراه با افسردگی

دمانس عروقی همراه با افسردگی

اختلال ملال پیش از قاعدگی

افسردگی پس از زایمان

اختلال انطباق همراه با خلق افسرده

داغدیدگی

بیماری های دیگر

کژکاری خفیف دستگاه ایمنی

بعضی از بیماریهای پوستی

تداخلات داروهای افسردگی

داروهای TCA با برخی داروهای SSRI مانند فلوکستین و پاروکستین تداخل دارند و از آنجا که ممکن است این داروها همراه با هم تجویز شوند باید به این تداخلات توجه کرد. داروهای SSRI مهار کننده Cyp۴۵۰ هستند و می توانند باعث افزایش غلظت داروهای TCA شوند با وجود این که در موارد افسردگی های مقاوم به درمان می توان داروهای TCA و MAOI را با هم تجویز کرد، واکنش های جدی افزایش شدید فشار خون) و گاهی کشنده ممکن است رخ دهد. در نتیجه در مصرف همزمان این داروها، باید بیمار به دقت تحت نظر باشد. داروهای گروه TCA و SSRI دارای تداخل فارماکودینامیکی هستند که تحت عنوان سندرم سروتونین شناخته می شود که در قسمت تداخلات داروهای SSRI درباره آن توضیح داده خواهد شد. تداخل با داروهای SSRI زمانی رخ می دهد که این داروها همراه با سایر داروهایی که از طریق سیستم cyp۴۵۰ کبدی متابولیزه می شوند مصرف شوند. دو ایزو آنزیم Cyp۳۸۴ و cyp۲D۶ مسئول متابولیسم بیشتر از ۸۰٪ داروهایی هستند که در حال حاضر در بازار دارویی وجود دارند. توانایی یک داروی SSRI یا هر داروی ضد افسردگی دیگر در القا یا مهار این ایزو آنزیم ها مهم ترین عامل تعیین کننده تداخلات فارماکودینامیکی این داروهاست.

سندرم سروتونین

این سندرم یک تداخل نادر اما بالقوه کشنده است که در اثر مصرف همزمان دو یا چند دارو که باعث افزایش انتقال عصبی در سیستم سروتونرژیک می شوند، رخ می دهد. علائم این سندرم شامل: اضطراب، لرزش، تعریق، لرز، افزایش رفلکس و ناپایداری اتونوم (افزایش یا کاهش فشار خون و ضربان قلب) هستند. این سندرم ناشی از مصرف همزمان داروهای SSRI و MAOI بوده و در حال حاضر تجویز هر کدام از داروهای این دو دسته با هم ممنوعیت مطلق دارد. سایر گزارش های بروز این سندرم در موارد مصرف همزمان یک MAOI (یا یک SSRI) با تریپتوفان، مپریدین، SSRI، TCA، دکسترومتورفان، ترامادول و لینزولابد بوده است.

در مصرف چندین SSRI با هم نیز سندرم سروتونین گزارش شده است. در موارد خفیف سندرم سروتونین، علائم طی ۲۸-۲۴ ساعت پس از قطع داروی سروتونرژیک رفع می شوند و نیازی به درمان های حمایتی نیست.