آیا سرطان ارثی است؟ نشانگان لی – فراومنی و ژن p۵۳
حدود ۱۰۰ خانواده در جهان وجود دارند که به اختلال ارثی نادری به نام نشانگان لی – فراومنی مبتلا هستند. این خانواده ها دلیل روشنی بر این مدعا هستند که سرطان ممکن است ارثی باشد. اعضای این خانواده‌ها به شدت مستعد ابتلا به چندین تومور بدخیم به ویژه سرطان پستان هستند، و غالبا قبل از سی سالگی به این بدخیمی‌ها گرفتار می‌شوند.
اکنون پژوهشگران کلید این نشانگان را کشف کرده اند، و امکان دارد که بافته‌هایشان به شناخت سرطان به طور عام کمک کند.
استیون فرند و همکارانش از مرکز سرطان بیمارستان ماساچوست در بوستون گزارش داده‌اند که عیب ژنی به وجود آورنده نشانگان لی – فراومنی را کشف کرده اند. این عیب در یک ژن سرکوبگر تومور که اخیرا کشف شده است و p۵۳ نام دارد، نهفته است . این نخستین دگرگونی ارثی ژن p۵۳ است که ثبت شده است.
کمترین فایده این کشف این است که می توان بدقت تعیین کرد کدام اعضای خانواده های مبتلا به نشانگان لی – فراومنی حامل ژن معیوب هستند، و بنابراین استعداد ابتلا به سرطان دارند . آنگاه می توان آنها را زیر نظر گرفت تا در مراحل اولیه ابتلا به سرطان که درمان موفقیت آمیزتر است بیماری را تشخیص داد. اما پژوهشگران انتظار بیشتری از این کشف دارند و امیدوارند که شناسایی عیب ژن p۵۳ به آنان کمک کند تا به طور کلی به اساس ژنتیکی استعداد ابتلا به سرطان پی ببرند.
یکی از کارشناسان برجسته سرطان می گوید: «چه بسا نشانگان لی – فراومنی نوک کوه یخی باشد که قسمت اعظم آن در زیر آب پنهان است.»
کاشفان این نشانگان یعنی فردریک لی و جوزف فراومنی از همکاران فرند هستند. به گفته فرند، این گروه از حدود ۲ سال پیش در خانواده های مبتلا به نشانگان لی – فراومنی به جستجو برای یافتن جهش در ژنهای سرکوبگر تومور پرداخت. در آن هنگام قرائن کافی وجود داشت که چنین جهشهابی موجب دو نوع سرطان ارثی دیگر می شوند : یکی رتینوبلاستوم که نوعی سرطان چشم است، و دیگر تومور ویلمز که نوعی سرطان کلیه است. درواقع دانشمندانی که درباره سرطان تحقیق می کردند متوجه شده بودند جهشهایی که ژن های سرکوبگر تومور را از کار می اندازند – و عملا باعث می شوند که ترمز رشد یاخته توموری ببرد – به اندازه فعال شدن ژن های تومورزا اهمیت دارند.
اما چنان که فرند اشاره می کند تومور ویلمز و رتینوبلاستوم ، سرطانهای نسبتا نادری هستند که در اوایل کودکی بروز می کنند، حال آنکه او می خواست بداند ژن های سرکوبگر تومور چه نقشی در مستعد ساختن افراد برای ابتلا به سرطانهای شایع در بزرگسالان ممکن است داشته باشند. به همین دلیل به خانواده های مبتلا به لی – فراومنی روی آوردند، چون اعضای این خانواده ها به انواعی از سرطانهای بزرگسالان مبتلا می شوند که شایعترین آنها سرطان پستان است.
در جمعیت عادی نیز سرطان پستان سومین علت مرگ و میر ناشی از سرطان است و پژوهشگران از تابستان ۱۹۸۹ خانواده های متعددی را به همکاری دعوت کردند. از آنجا که این نشانگان بسیار نادر است و میزان مرگ و میر ناشی از سرطان در افراد مبتلا نیز بسیار زیاد است، فرند و همکارانش می دانستند که نمی توانند آنقدر داوطلب جمع کنند که بررسیهای پیوستگی ژنتیکی را – که معمولا برای شناسایی ژنهای بیماریها صورت می گیرد و نیاز به نمونه های زیادی دارد – انجام دهند. بنابراین تصمیم گرفتند به چند ژن “نامزد” توجه کنند، و به نظر می رسید p۵۳ که توسط گروههای پژوهشی مختلف به عنوان ژن سرکوبگر تومور شناخته شده بود ، بهترین سرمایه گذاری باشد. به علاوه در خانواده های مبتلا به لی – فراومنی جهشی در ژن p۵۳ به فراوانی در انواع تک گیر (غیر ارثی) همان سرطانها مشاهده می شود .
فرند و همکارانش ، هنگامی که در یک خانواده مبتلا به نشانگان لی – فراومنی توالی p53 یاخته های افراد مبتلا را با یاخته های اعضای سالم همان خانواده مقایسه کردند، بلافاصله به نتیجه رسیدند. هم در یاخته های توموری و هم در یاخته های طبیعی افراد مبتلا، جهشی وجود داشت که رمز اسید آمینهٔ ۲۴۸ پروتئین p۵۳ را تغییر می داد ، در حالی که همین جهش در یاخته های خویشاوندان سالم دیده نمی شد.
وجود چنین جهشی در یاخته های توموری و طبیعی نشانگر آن است که این جهش نسل اندر نسل به ارث می رسد، و بنابراین ممکن است علت استعداد ارثی ابتلا به سرطان باشد. فرند می گوید: “خیلی شانس آوردیم که این جهش را شناسایی کردیم ، چون جهشی است که در تومورهای تک گیر هم به فراوانی یافت می شود .” پژوهشگران از آن هنگام جهش ارثی p۵۳ را در افراد مبتلای چهار خانواده دیگر نیز مشاهده کرده اند.
این اکتشاف پرسشهای جالب بسیاری را بر می انگیزد. اول اینکه گرچه همه یاخته های افراد دگرگونی جهشی در p۵۳ دارند، اما این افراد تنها به یک یا چند سرطان مبتلا می شوند. بهترین توضیحی که می توان برای این مسئله ارائه داد آن است که شاید لازم باشد جهشهای دیگری روی دهد تا پاخته مستعدی را به یک یاخته کاملا سرطانی تبدیل کند. البته احتمال دیگری نیز در بین است. پژوهشهایی که درباره جهشهای p۵۳ در تومورهای نک گیر انجام شده اند نشان می دهند که برخی از جهشها نیرومندتر از بقیه هستند، و شاید تنها جهشهای ضعیفتر به ارث می رسند، چون جهشهای مهلک ، فرد را قبل از آنکه بتواند آن را به فرزندان خود منتقل کند از پا در می آورد. واینبرگ برای یکی دیگر از جنبه های بسیار شگفت آور ” انتقال جهش p۵۳ به نسلهای بعد، دلیل مشابهی می آورد – این جنبه حیرت انگیز، نبود هر گونه عیب تکاملی در اعضای خانواده های مبتلا به نشانگان لی – فراومنی است .
اکنون پژوهشگران در جستجوی میزان فراوانی جهش ارثی p۵۳ هستند. لی می گوید : “ظن ما این است که شاید این جهش ارثی در کسانی که سابقه خانوادگی چشمگیری هم ندارند وجود داشته باشد.” بخصوص سرطان پستان در بعضی از خانواده ها شیوع دارد بدون آنکه سرطانهای دیگری که در خانواده های مبتلا به نشانگان لی – فراومنی رایج است ، در آنها دیده شود ، پژوهشگران بررسی این مبتلایان به سرطان پستان را آغاز کرده اند، اما نتایجی که تا به حال از موارد انگشت شمار مطالعه شده به دست آمده، منفی بوده است .
در همین حال لی اشاره می کند که این کشف گذشته از مسائل علمی ، مشکلات اجتماعی و اخلاقی خاصی را نیز برانگیخته است . وی تاکید می کند که اعضای خانواده های مبتلا به نشانگان الی – فراومنی و بخصوص کودکانی که ژن جهش یافته در آنان تشخیص داده شده است و در نتیجه احتمال ابتلای آنان به سرطان زیاد است – باید نه تنها تحت مراقبت دقیق پزشکی قرار گیرند، بلکه برای آنکه با آینده نا معلوم خود کنار بیایند از مشاوره مناسبی برخوردار شوند. وی همچنین نگران است که کارفرمایان آتی با شرکتهای بیمه ، و آنها را به دلیل از پیش مشخص بودن بیماریشان مورد تبعیض قرار دهند.
این مسائل در گذشته نیز درباره اختلالهای ژنتیکی دیگر مانند بیماری هانتینگتون و فیبروزی کیستی بروز کرده است . اما این نخستین بار است ؟ که متخصصان سرطان با چنین مشکلاتی مواجه نو می شوند، و با شناخت بیش از پیش ژن های مستعد کننده سرطان، چه بسا این مشکلات بغرنجتر نیز بشوند.
نوشته جین مارکس
ترجمه محی الدین غفرانی
منبع: مجله دانشمند – شهریور 1370
