بیماری فون ویلبراند
بیماری فون ویلبراند (Won Willebrand)
اختلالات پروتئین‌های پلاسما که عملاً واسطه چسبیدن پلاکت‌ها به عروق هستند خونریزی‌هایی ایجاد می‌کنند که از لحاظ بالینی شبیه خون‌ریزی ناشی از اختلالات عروقی یا پلاکتی هستند (اپیستاکسی، خون‌ریزی گوارشی). vWF در سلول‌های آندوتلیال و مگاکاریوسیت‌ها ساخته می‌شود و در پلاسما واسطه غلتیدن پلاکت‌ها در طول عروق آسیب دیده و سپس چسبیدن پلاکت به ناحیه آسیب دیده است (شکل ۱-۵۱). vWF مولکول بزرگی است که پلیمریزه می‌شود و پروتئین‌های مولتی‌مری با اندازه‌های مختلف تشکیل می‌دهد؛ بزرگ‌ترین مولتی‌مرها حاوی بیشترین نقاط چسبیدن هستند و توانایی هموستاتیک آنها بیش از مولکول‌های کوچکتر vWF است. در بیمارانی که سطوح vWF آنها پایین یا غیرطبیعی است، چسبیدن پلاکت به عروق آسیب دیده با تأخیر انجام می‌شود و نتیجه آن خون‌ریزی مخاطی و طولانی شدن زمان سیلان است. vWF هم‌چنین به عنوان پروتئین ناقل فاکتور VIII عملی می‌کند. کمبود vWF یا پیوند غیرطبیعی vWF-VIII منجر به پاکسازی سریع فاکتور VIII، کاهش میزان فاکتور VIII و طولانی شدن PTT می‌شود. جهش‌های زیادی در ژن vWF گزارش شده است؛ این جهش‌ها از لحاظ فنوتیپی در سه زیرگروه اصلی vWD قرار می‌گیرند (جدولی ۷-۵۳).
در اکثر موارد بیماری فون ویلبراند نوع ۱، کاهش خفیف تا متوسط مقدار تمامی مولتی‌مرهای فاکتور فون ویلبراند مشاهده می‌شود. این حالت اغلب بر اثر یک جهش هتروزیگوت ایجاد می‌شود و الگوی توارثی آن غالب است. مشخصه vWD نوع ۱، کاهش متناسب فاکتور VIII، آنتی‌ژن vWF و فعالیت Rcof است. Rcof مقیاسی از توانایی پلاسمای بیمار (که حاوی vWF است) برای آگلوتینه کردن پلاکت‌های طبیعی در حضور ریستوستین است. بیماران دارای vWD نوع 1 معمولاً دچار خون‌ریزی خفیف تا متوسط هستند که اغلب این خون‌ریزی‌ها در ارتباط با جراحی یا اعمال دندانپزشکی روی می‌دهد. DDAVP سلول‌های آندوتلیال را وا می‌دارد که vWF ذخیره خود را آزاد کنند و سبب افزایش میزان آنتی‌ژن Rcof،vWF و فاکتور VIII در پلاسما می‌شود. DDAVP زیرجلدی با دوز اغلب در vWD نوع 1 به کار می‌رود و با نتایج عالی همراه بوده است. با این حال تاکی‌فیلاکسی نسبت به DDAVP ممکن است بروز کند، زیرا پس از دوزهای مکرر DDAVP سلول‌های آندوتلیال برای تولید vWF جدید نیاز به زمان دارند. بنابراین گاهی در موارد شدیدتر vWD نوع ۱ یا در کسانی که تحت چالش هموستاتیک طولانی تری بوده اند می‌توان از کنسانتره‌های vWF استفاده کرد (ادامه یا بحث را ببینید). خون‌ریزی در زمینه بیماری فون ویلبراند در حاملگی بسیار نادر است. از آنجا که میزان vWF در حاملگی به نحو چشمگیری افزایش می‌یابد، سطح آنتی‌ژن vWF و Roof معمولاً در حین سه ماهه دوم یا سوم حاملگی طبیعی می‌شود و خطر خون‌ریزی در این دوره مرتفع می‌شود. اکثر زنان باردار دارای vWF نوع ۱، هنگام زایمان دچار هیچ عارضه خون‌ریزی دهنده‌ای نمی‌شوند و در حین حاملگی یا در اوایل دوره پس از زایمان نیاز به درمان خاصی ندارند.
مشخصه بیماری فون ویلبراند نوع ۲، جهش‌هایی هتروزیگوت با نفوذ متغیر است که نقصی کیفی در مولکول vWF ایجاد می‌کنند؛ شایع‌ترین اختلالات نوع ۲ با کمبود نسبی مولتی‌مرهای بزرگتر vWF مشخص می‌شوند (جدول ۷-۵۳). در بیماری نوع 2A مولتی‌مرهای vWF دارای وزن مولکولی بالا مشاهده نمی‌شوند. در بیماران دچار vWD نوع A ۲ فعالیت کوفاکتور ریستوستین در مقایسه با آنتی‌ژن vWF به نحو نامتناسبی پایین است. نقص مولکولی مرتبط با جهش‌هایی در اومن vWF A2 است که سبب می‌شود مولکول به پروتئاز برش دهندهٔ (13-ADAMTS) حساس‌تر شود. این بیماران به کنسانتره vWF و در برخی موارد به DDAVP پاسخ می‌دهند. در vWD نوع 2B میل ترکیبی مولکول غیرطبیعی vWF نسبت به پلاکت‌ها زیاد می‌شود که این حالت سبب حذف مولتی‌مرهای دارای وزن مولکولی بالا از گردش خون می‌شود و در اغلب موارد ترومبوسیتوپنی ایجاد می‌کند. در vWD نوع 2B سنجش تجمع پلاکت‌ها (aggregometry) نشان دهنده افزایش غیرطبیعی آگلوتیناسیون پلاکت تحت تأثیر مقادیر اندک ریستوستین می‌باشد (جدول ۷-۵۳). در شرایط آزمایشگاهی، افزودن vWF بیمار به پلاکت‌های طبیعی نیز موجب افزایش آگلوتیناسیون پلاکت تحت تأثیر ریستوستین می‌شود و وجود vWF غیرطبیعی را به اثبات می‌رساند. در بیماران دارای vWD نوع 2B، DDAVP سبب آزاد شدن vWF غیرطبیعی می‌شود و به همین دلیل تجویز آن در این اختلال ممنوع است. به جای آن باید کنسانتره vWF تجویز شود.
در vWD نوع 2M، یافته‌های آزمایشگاهی مشابه نوع 2A است اما در مولتی‌مرهای با وزن مولکولی بالا مشاهده می‌شوند. در این نوع نادر بیماری فون‌ویلبراند، اغلب نقص اصلی، جهشی در فاکتور فون‌ویلبراند است که اتصال آن به لیگاند پلاکتی Gplbα را کاهش می‌دهد. برخی بیماران دچار vWD نوع 2M به DDAVP پاسخ می‌دهند اما اکثر آنها نیازمند تجویز کنسانتره vWF نسبت به فاکتور VIII کاهش می‌یابد که این ویژگی سبب کاهش طول عمر فاکتور VIII می‌شود و فنوتیپی شبیه هموفیلی A ایجاد می‌کند. در این جا برخلاف هموفیلی A واقعی، پایین بودن میزان فاکتور VIII با انفوزیون فاکتور VIII با درجه خلوص بالا برطرف نمی‌شود. اما تجویز کنسانتره vWF منجر به بهبودی بیماری می‌شود. میزان آنتی‌ژن vWF و Reof در vWD نوع 2N طبیعی است زیرا جهش در مکان اتصال فاکتور VIII بر کارکرد و طول عمر vWF تأثیری ندارد. در زنانی که با هموفیلی A مراجعه می‌کنند، vWD 2N باید در نظر گرفته شود. آزمایش‌های مربوط به اتصال فاکتور فون‌ویلبراند به فاکتور VIII در آزمایشگاه‌های مرجع موجوداند.
| جدول 8-53. نتایج آزمایش‌های غربالگریدر کمبودهای فاکتور انعقادی | ||||
| فاکتور دچار کمبود | شیوع | PT | PTT | TT |
| I (فیبرینوژن) | نادر | ↑ | ↑ | ↑ |
| II (پروترومبین) | بسیار نادر | ↑ | ↑ | ↑ |
| V | 1:1000000 | ↑ | ↑ | NL |
| VII | 1:500000 | ↑ | NL | NL |
| VIII | 1:5000 (مذکر) | NL | ↑ | NL |
| IX | 1:30000 (مذکر) | NL | ↑ | NL |
| X | 1:500000 | ↑ | ↑ | NL |
| XI | نادر 1 | NL | ↑ | NL |
| XII2 یا HMWK2 یا PK2 | نادر | NL | ↑ | NL |
| XIII | نادر | NL | NL | NL |
| ۱) به استثنای نژاد یهودیان آشکنازی (تقریباً ۴٪ افراد این نژاد از لحاظ کمبود فاکتور XT هتروزیگوت هستند) ۲) با خون‌ریزی بالینی همراه نیست. ↑= افزایشی درحدی بالاتر از حد طبیعی؛ HMWK= کینیتوژن دارای وزن مولکولی بالا؛ NL= طییعی؛ PK=پره کالیکرائین:PT= زمان پروترومبین؛ TT= زمان ترومبین؛ PTT= زمان ترومبوپلاستین نسبی. | ||||
در vWD نوع ۳ که عارضه نادری است، در نتیجه توارث آلل vWF غیر طبیعی کمبود کامل vWF دارد؛ در این هتروزیگوت‌های مرکب، میزان آنتی‌ژن vWF و Rcof به شدت کاهش یافته است یا اصلا وجود ندارد و سطح فاکتور VIII، 10-3 درصد حالت طبیعی است. در vWD نوع ۳ بیماران معمولاً دچار خون‌ریزی شدیدی می‌شوند که نمای هموفیلی را تقلید می‌کند. vWD نوع ۳ به تجویز DDAVP پاسخ نمی‌دهد و برای کنترل خون‌ریزی تجویز کنسانتره‌های vWF ضروری است.
بیماری فون ویلبراند گاهی به صورت یک نقص اکتسابی ظاهر می‌شود که در این حالت معمولاً نقص شدیدی شبیه 2A وجود دارد و مولتی‌مرهای بزرگتر vWF وجود ندارند و بیمار سابقهٔ خون‌ریزی هم ندارد. vWD اکتسابی بر اثر پاکسازی غیرطبیعی مولتی‌مرهای بزرگتر vWF ایجاد می‌شود و اغلب با گاموپاتی مونوکلونال، اختلالات لنفوپرولیفراتیو یا میلوم و نیز سایر بیماری‌های میلوپرولیفراتیو و بدخیم که موجب ترومبوسیتوز بارز می‌شوند همراه است. vWD اکتسابی با تجویز ایمونوگلوبولین وریدی و درمان بیماری زمینه‌ای به نحو موفقیت‌آمیزی درمان شده است. علت دیگری که موجب پاکسازی غیرطبیعی مولتی‌مرهای vWF و در نتیجه بیماری فون ویلبراند اکتسابی می‌شود، تنگی شدید آئورت است که با جراحی کاملاً قابل درمان است.
