میلوم مولتیپل چه بیماری‌ای است؟ چه علائمی دارد و راه‌های تشخیص و درمان آن کدامند؟

0

اختلالات پلاسماسل

اختلالات دیسکرازی‌های پلاسماسل شامل گروهی از نئوپلاسم‌های سلول B هستند که وجه اشتراک آنها تولید و ترشح ایمونوگلبولین مونوکلونال (یا بخشی از مولکول ایمونوگلبولین) یا پروتئین M است. سلول‌های توموری این اختلالات، ویژگی‌های پلاسماسل تمایز یافته را نشان می‌دهند که برای تولید و ترشح ایمونوگلبولین در حد بالا تطابق یافته‌اند. علامت مشخصه آزمایشگاهی دیسکرازی‌های پلاسماسل وجود مولکول ایمونوگلبولین هوموژن (یا بخشی از مولکول ایمونوگلبولین) است که با الکتروفورز پروتئین می‌توان آن را در سرم یا ادرار شناسایی نمود. از لحاظ بالینی، مشخصهٔ این اختلالات در اغلب موارد، اثرات سیستمیک پروتئین M و نیز اثرات مستقیم ارتشاح استخوان و مغز استخوان است. طبقه‌بندی دیسکرازی‌های پلاسماسل تا حدودی برحسب خانواده ایمونوگلبولین (IgE، IgD، IgA،IgG یا IgM) یا جزء ایمونوگلبولین (زنجیره سبک یا زنجیره سنگین) تولید شده انجام می‌شود (جدول 6-51). شایع‌ترین نئوپلاسم‌های پلاسماسل عبارت‌اند از میلوم مولتیپل و پلاسماسیتوم که ارتباط نزدیکی با هم دارند. پلاسماسیتوم، میلوم منفرد استخوان و بافت نرم خارج مغز استخوان است؛ سایر نئوپلاسم‌های پلاسماسل که شیوع کمتری دارند ماکروگلبولینمی والدنشتروم، بیماری زنجیره سنگین و آمیلوئیدوز اولیه می‌باشند.

پروتئین‌های M را می‌توان در اختلالات خوش خیم و بدخیم دیگری، علاوه بر دیسکرازی پلاسماسل نیز مشاهده کرد (جدول 6-51). تقریباً در ۱۰٪ موارد CLL، IgM یا IgG تک دودمانی قابل شناسایی در سرم بیماران وجود دارد. پروتئین‌های M در انواعی از اختلالات عفونی یا خود- واکنشی (autoreactive) یافت می‌شوند. به علاوه، در افرادی که ظاهراً بیماری آشکار مرتبطی ندارند و در غیاب سایر شواهد بالینی یا آزمایشگاهی دیسکرازی پلاسماسل، در الکتروفورز پروتئین‌های سرم، ممکن است پروتئین M یافت می‌شود. این یافته که گاموپاتی منوکلونال با اهمیت نامعلوم monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) نامیده می‌شود، بر اساس وجود سطوح پایین پروتئین M در سرم (کمتر از g/dL 3)، عدم وجود پروتئین بنز جونس در ادرار، وجود کمتر از ۱۰ درصد پلاسماسل در مغز استخوان و عدم وجود آنمی، هیپرکلسمی، نارسایی کلیوی و ضایعات لیتیک استخوانی تعریف می‌شود. MGUS خیلی شایع‌تر از میلوم بوده و با افزایش سن میزان بروز آن بیشتر شده و در یک تا دو درصد جمعیت بالای ۵۰ سال دیده می‌شود. MGUS اغلب وضعیتی پیش بدخیم در نظر گرفته می‌شود و در این بیماران خطر بروز میلوم تمام عیار و یا نئوپلاسم‌های بدخیم پلاسماسل‌ها در مقایسه با عموم جامعه افزایش می‌یابد (حدود ۷ برابر). با این حال، پیشرفت MGUS به سمت نئوپلاسم پلاسماسل‌ها فقط در یک درصد بیماران در سال روی می‌دهد. تشخیص بیمار مبتلا به MGUS ثابت غیر پیش‌رونده، از بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل مشکل می‌باشد. خطر پیشرفت بیماری در کسانی که پروتئین‌های M نوع IgA یا IgM دارند و بیمارانی که غلظت اولیه پروتئین M در آنان بیش از g/dL 1.5 می‌باشد، بیشتر از سایرین است. اگرچه هیچ شاهد قطعی وجود ندارد که با پایش آن بتوان میزان بقای بیمار مبتلا به MGUS را افزایش داد، اما بیماران باید تحت بررسی‌های سالیانه شامل الکتروفورز سرم قرار گیرند تا پیشرفت بیماری به سمت میلوم مولتیپل قبل از شروع علایم یا عوارض، مشخص گردد.

میلوم مولتیپل

میلوم مولتیپل یک اختلال بدخیم پلاسماسل است که خصوصیات آن ارتشاح نئوپلاستیک در استخوان و مغز استخوان و وجود ایمونوگلوبولین مانوکلونال یا زنجیره‌های سبک در سرم یا ادرار است. تشخیص میلوم مولتیپل بر اساس افزایش تعداد پلاسماسل‌ها در مغز استخوان (بیش از ۳۰ درصد)، و وجود پروتئین M سرم (به غیر از IgM) درحدی فراتر از g ۳ در دسی‌لیتر برای IgG یا g ۲ در دسی‌لیتر برای IgA، یا وجود پروتئین M یا ادرار در حد بیش از یک گرم در ۲۴ ساعت، اثبات می‌شود. در مواردی که سطوح پائین‌تری از پروتئین M و پلاسماسیتوز کمتر از ۳۰ درصد در مغز استخوان وجود دارد باز هم ممکن است تشخیص میلوم مولتیپل مطرح باشد، به شرط آن که مجموعه‌ای از یافته‌های دیگر مانند هیپوگاماگلوبولینمی، ضایعات لیتیک استخوانی یا پلاسماسیتوما وجود داشته باشند. در مواردی که این یافته‌ها هم نباشند، تشخیص‌های افتراقی اصلی معمولاً MGUS و میلوم است؛ در برخی موارد با پیگیری متوالی بیماران از لحاظ شواهد افزایش سطح پروتئین M یا بروز تظاهرات بالینی میلوم می‌توان این دو را از هم افتراق داد. تقریباً در ۲۰٪ بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل پروتئین M قابل شناسایی در سرم وجود ندارد و در ادرار این بیماران زنجیره‌های سبک آزاد یافت می‌شود (پروتئین بنس جونز) که با الکتروفورز پروتئین ادرار ۲۴ ساعته می‌توان آن را شناسایی نمود (بیماری زنجیرهٔ سبک).

جدول 6-51. طبقه‌بندی اختلالات همراه با ترشح ایمونوگلوبولین مونوکلونال (پروتئین M)
اختلالپروتئین Mفعالیت پادتنی پروتئین M
نئوپلاسم‌های پلاسماسل
میلوم مولتیپلIgD > IgA > IgG؛ ± زنجیره سبک آزاد یا زنجیره سبک تنها ()
میلوم منفرد استخوانIgD > IgA > IgG؛ ± زنجیره سبک آزاد یا زنجیره سبک تنها ()
پلاسماسیتوم خارج مغز استخوانIgD IgG > > IgA؛ ± زنجیره سبک آزاد یا زنجیره سبک تنها ()
ماکروگلیولینمی والدنشترومIgM ± زنجیره سبک آزاد ()
بیماری زنجیره سنگینقطعه یا زنجیره سنگین  یا
آمیلوئیدوز اولیهزنجیره سبک آزاد ()
گاموپاتی مونوکلونال با اهمیت نامعلومIgA > IgM > IgG؛ معمولاً بدون ترشح ادراری زنجیره سبک
سایر نئوپلاسم‌های سلول B
لوسمی لنفوسیتی مزمنگاهی پروتئین M ترشح می‌شود، IgG > IgM
لنفوم‌های غـیرهوچکینی ســـلول B؛ بیماری هوچکینترشح پروتئین M در برخی موارد، IgG > IgM
نئوپلاسم‌های غیرلنفوئید
لوسمی میلوژن مزمنالگوی ثابتی ندارد
کارسینوم‌ها (نظیر کارسینوم کولون، پستان، پروستات)الگوی ثابتی ندارد
اختلالات خودایمن یا خود واکنشی
بیماری آگلوتینین سردIgM k شایع‌تر استضد آنتی‌ژن I
کرایوگلپولیمی مختلط.IgM یا IgAضد lgG
سندرم شوگرنIgM
اختلالات متفرقه التهابی، ذخیره‌ای یا عفونی
میکزدم لیکن (Lichen)IgM
بیماری گوشه (Gaucher)IgM
سیروز، سارکوئیدوز، بیماری‌های انگلی، اسیدوزکلیویالگوی ثابتی ندارد

در موارد نادری که میلوم غیرترشحی خوانده می‌شوند، نه در ادرار و نه در سرم، پروتئین M وجود ندارد، اما در این بیماران می‌توان ایمونوگلوبولین محدود به زنجیره سبک سیتوپلاسمی را با روش‌های ایمنی – بافت شناسی – شیمیایی شناسایی نمود و از این طریق وجود جمعیت منوکلونال پلاسماسل‌ها را تشخیص داد. اخیراً روش‌های سنجش کمیتی برای شناسایی زنجیره‌های سبک آزاد در سرم بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل رواج یافته است. از این روش‌ها هم می‌توان هم‌چون الکتروفورز، برای ارزیابی بیماری استفاده نمود. این آزمون‌ها بسیار حساس بوده و ممکن است پروتئین دودمانی را در بیماری که تصور می‌شده بیماری غیر ترشحی را دارند، اندازه‌گیری کنند. زنجیره‌های سبک آزاد، نیمه عمر کوتاهی در گردش خون دارند (۲ تا ۶ ساعت) که به مراتب کوتاه‌تر از مولکول‌های ایمونوگلوبولین کامل است، بنابراین از اینها می‌توان برای ارزیابی سریع‌تر روند بیماری در بیمارانی که تحت درمان قرار می‌گیرند، بهره جست.

تظاهرات بالینی میلوم مولتیپل مربوط به اثرات مستقیم ارتشاح پلاسماسل‌های بدخیم در مغز استخوان و استخوان، اثرات سیستمیک پروتئین M و یا اثرات نقص هم‌زمان ایمنی هومورال که در این بیماری بروز می‌کنند، می‌باشد. شایع‌ترین علامت در میلوم مولتیپل درد استخوان است. در پرتونگاری‌های استخوان اصولاً ضایعات استئولیتیک خالص با نمای سوراخ – سوراخ (punched out) مشاهده می‌شوند که اغلب با استئوپنی منتشر و شکستگی‌های مرضی همراه‌اند. ضایعات استخوانی ممکن است به صورت توده‌های پهن همراه با فشردگی طناب نخاعی تظاهر کنند. هیپرکلسمی به دلیل درگیری گسترده استخوان در میلوم شایع است و ممکن است نمای بالینی را تحت الشعاع خود قرار دهد. کم‌خونی در اکثر بیماران بر اثر ارتشاح مغز استخوان و سرکوب خون‌سازی ایجاد می‌شود. گرانولوسیتوپنی و ترومبوسیتوپنی شیوع کمتری دارند. بیماران دچار میلوم به دلیل اختلال تولید و افزایش کاتابولیسم ایمونوگلوبولین‌ها مستعد ابتلا به عفونت‌های باکتریایی هستند. عفونت‌های تنفسی ناشی از استرپتوکوک پنومونیه، استافیلوکوک طلایی، هموفیلوس آنفلوانزا، کلبسیلا پنومونیه و عفونت‌های گرم منفی دستگاه ادراری شایع‌اند. تقریباً در ۲۵٪ بیماران دچار میلوم، نارسایی کلیه بروز می‌کند. علت نارسایی کلیه در این بیماران اغلب چند عاملی است، و هیپرکلسمی، هیپراوریسمی، عفونت و رسوب آمیلوئید ممکن است در بروز آن نقش داشته باشند. با این حال، در تمامی موارد، آسیب لوله‌ای مستقیم ناشی از دفع زنجیره سبک وجود دارد. پروتئین‌های M نیز به دلیل خصوصیات فیزیکوشیمیایی خود می‌توانند اثرات مختلفی بر میزبان بگذارند. این اثرات شامل کرایوگلبولینمی، افزایش چسبندگی خون (ویسکوزیته)، آمیلوئیدوز و اختلالات تشکیل لخته ناشی از تعامل پروتئین‌های M با پلاکت‌ها یا عوامل انعقادی می‌باشند.

نظام طبقه‌بندی ۳ ردیفی میلوم، نظام کارآمدی است که با بقای بیمار ارتباط دارد (جدول ۷-۵۱). برخلاف نظام‌های مرحله‌بندی آناتومیک که در لنفوم‌ها و تومورهای توپر بکار می‌روند، مرحله‌بندی میلوم مبتنی بر آزمون‌های بالینی (پرتونگاری استخوان) و آزمایشگاهی (سنجش سطح هموگلوبین، کلسیم سرم، پروتئین M سرم یا ادرار و کراتی‌نین سرم) است که با میزان بار تومور ارتباط دارند. عواملی که بر پیش‌آگهی تأثیر منفی دارند شامل مرحلهٔ پیشرفته بیماری، اختلال کار کلیه، افزایش سطح LDH و سیتوژنتیک غیرطبیعی مغز استخوان، سطوح سرکوب شدهٔ آلبومین سرم، و افزایش سطح میکروگلبولین – می‌باشند. مورد اخیر قوی‌ترین عامل منفرد پیش‌بینی کنندهٔ بقای بیمار است. اخیراً در نظام مرحله‌بندی بین‌المللی برای میلوم مولتیپل «طرحی برای ساده کردن پیش‌آگهی ارائه شده است و میلوم مولتیپل صرفاً بر اساس دو متغیر – میکروگلوبولین و آلبومین سرم، به سه مرحله با پیش‌آگهی‌های متفاوت تقسیم‌بندی شده است. یک سیستم طبقه‌بندی که توسط گروه بین‌المللی بررسی ملیوم مولتیپل مطرح شد، بیماران میلوم را به دو گروه میلوم بدون علامت و علامت‌دار – بر اساس حضور یا غیاب چهار ویژگی اساسی، به نام نقص بافتی یا عضوی مرتبط (myelomn-relatid organ or tissue impairment) با میلوم (ROTI) به دو گروه تقسیم کرد. این فاکتورها شامل هایپرکلسمی، نارسایی کلیوی، ضایعات استخوانی، و آنمی هستند، و حضور آنها شاهد کافی برای آغاز درمان را فراهم می‌کنند.

جدول 7-51. نظام مرحله‌بندی میلوم
مرحلهمالاک‌ها
Iتمامی موارد ذیل:

۱. هموگلوبین بیش از g/dL ۱۰

۲. کلسیم سرم کمتر از mg/Dl 12

۳. نتیجه پرتونگاری استخوان طبیعی است یا ضایعه منفردی دیده می‌شود.

۴. پایین بودن تولید جزء M

الف) سطح IgG کمتر از g/dL ۵

ب) سطح IgA کمتر از g/dL 3

پ) زنجیره سبک ادرار کمتر از g ۴ در ۲۴ ساعت

IIخصوصیات آن نه با ملاک‌های مرحله I مطابقت دارد و نه با ملاک‌های مرحله III
IIIوجود یک یا چند مورد از موارد زیر:

۱. هموگلوبین کمتر از g/dL 8.5

2. کلسیم سرم بیش از mg/dl 12

۳. ضایعات پیشرفته لیتیک استخوان

۴. تولید بالایی جزء M

الف) سطح IgG بیش از g/dL 7

ب) سطح A یا بیش از g/dL 5

پ) زنجیره‌های سبک ادراری بیش از g ۱۲ در ۲۴ ساعت

طبقه‌بندی فرعی:

A) کراتی‌نین سرم کمتر از ۲ میلی‌گرم در دسی‌لیتر

B) کراتی‌نین سرم بیش از ۲ میلی‌گرم در دسی‌لیتر

اکثریت قاطع بیماران دچار میلوم با بیماری علامت‌دار و پیشرفته مراجعه می‌کنند و نیازمند درمان هستند. با این حال، حدود ۱۰٪ بیماران در مرحله یک (stage I) بیماری هستند و بیماری آنها سیر بطئی دارد. این بیماران نیازی به درمان فوری ندارند اما باید با سنجش مکرر میزان پروتئین M از لحاظ پیشرفت بیماری تحت نظر باشند. در بیماران دچار پلاسماسیتوم‌های منفرد استخوان یا خارج مغز استخوان، به ویژه در ناحیهٔ سروگردن، پرتودرمانی موضعی می‌تواند فروکش‌های طولانی مدت ایجاد کند و درمان انتخابی محسوب می‌شود. معمولاً در MRI روتین مهره از بیمارانی با یک پلاسموسیتوم منفرد استخوان، بیماری استخوانی بدون علامت یافت می‌شود، و این بیماران در ریسک بالاتری در گسترش به میلوم در آینده هستند.

در میلوم علامت‌دار پیشرفته (مرحله II یا III) علاوه بر توجه دقیق به مراقبت حمایتی، شیمی درمانی سیستمیک نیز الزامی است. هرچند بدخیمی میلوم قابل علاج قطعی نیست، اما شیمی درمانی سیستمیک می‌تواند طول عمر بیمار را افزایش دهد و به میزان چشمگیری کیفیت زندگی را بهبود بخشد. گزینه‌های درمانی در دههٔ گذشته به گونه‌ای گسترش یافته‌اند تا سه عامل غیر شیمی درمانی قدرتمند را شامل شوند: تالیدومید و لنالیدومید (که به آنها تنظیم کنندهٔ ایمنی یا ایمیدها (Imids) گفته می‌شود) و بورتزومیب (یک مهارکنندهٔ پروتئوزوم)، که تمامی آنها به طور معمول در ترکیب با دگزامتازون تجویز می‌شوند. این عوامل تا حد زیادی جایگزین عوامل شیمی درمانی قدیمی به صورت درمان‌های اولیه و ثانویه شده‌اند، زیرا کارا بوده و به طور کلی به خوبی تحمل می‌شوند.

شایع‌ترین درمان اولیه، ترکیب تالیدومید و دگزامتازون است. تالیدومید نخست به عنوان داروی آرامبخش در دهه ۱۹۶۰ در انگلستان استفاده شد. امّا وقتی که برای کنترل تهوع در دوران بارداری استفاده می‌شد سبب بروز ناهنجاری‌های مادرزادی گشت. با این که مکانیسم اثر این دارو در میلوم مشخص نیست، اما یک سوم بیماران مبتلا به حالت مقاوم به درمان و یا عود بیماری بعد از پیوند، به تالیدومید پاسخ می‌دهند. برخلاف شیمی درمانی، تالیدومید چندان باعث سرکوب مغز استخوان نمی‌شود و عوارض منحصر به فردی دارد که شامل نوروپاتی محیطی، یبوست، خواب آلودگی و بثورات می‌باشند. ترکیب تالیدومید و دگزامتازون برای درمان اولیه میلوم بسیار مؤثر است و مزیت آن، خوراکی بودن این داروها است. عارضه جانبی دردسرساز ویژه‌ای که این ترکیب دارویی دارد، بروز ترومبوز وریدی‌های عمقی در ۲۵٪ بیماران است. و برخی از انواع درمان‌های پیش‌گیری کننده به طور معمول تجویز می‌شوند.

لنالیدومید، که از نظر شیمیایی به تالیدومید وابسته است، عامل قوی‌تری است که فهرست اثرات جانبی کاملاً متفاوت با تالدومید دارد. سرکوب مغز استخوان اثر جانبی اصلی لنالیدومید است بنابراین در این دارو به طور دائم تجویز نمی‌شود. درمان لنالیدومید نیز با افزایش ریسک ترومبوز ورید عمقی همراه است. لنالیدومید به عنوان درمان خط دوم برای ملیوم در نظر گرفته می‌شود و در صورت بروز اثرات خطر آفرین تالیدومید، مثل نوروپاتی، به عنوان جایگزین تالیدومید، باید درمان را تغییر داد.

بورتزومیب ممکن است به عنوان درمان اولیه برای ملیوم در ترکیب با عامل آلکلیه کنندهٔ ملفالان به علاوهٔ پردنیزون به کار گرفته شود. از آنجایی که مالفالان سبب آسیب سلول بنیادی می‌شود، باید از این درمان به طور معمولاً در بیمارانی که واجد صلاحیت برای پیوند سلول بنیادی هستند، خودداری شود. نورترومیب در ترکیب با دگزامتازون دارویی موثر برای بیمارانی با بیماری مراجعه و یا مقاوم می‌باشد و با نوروپاتی، آستنیا (ضعف) و ترومبوسیتوپنی همراه است.

در اکثر بیماران، با درمان اولیه، درد استخوانی، هیپرکلسمی، کم‌خونی و نیز سطح پروتئین M کاهش می‌یابد. در سال‌های اخیر مشخص شده است که استفاده از شیمی درمانی با دوز بالا با عوامل آلکیله کننده و سپس انفوزیون سلول بنیادی اتولوگ محیطی، در مقایسه با دوزهای استاندارد شیمی درمانی سبب بقای بیشتر و بهتر شدن کیفیت زندگی بیماران می‌شود. هرچند این روش سبب بقای قطعی نمی‌شود، اما در برخی بیماران گزینه درمانی مهمی محسوب می‌شود. پیوند آلوژنیک مغز استخوان می‌تواند درمان قطعی میلوم باشد، اما میزان بالای عوارض و مرگ و میر این روش در بیماران مسن یا در درمان فشرده پیش از پیوند، کاربرد آن را در این بیماری محدود ساخته است.

مراقبت حمایتی با هدف کاستن از عوارض قابل پیش‌بینی میلوم یک جنبه مهم درمان این بیماری را تشکیل می‌دهد. تزریق مرتب دی‌فسفونات پامیدرونات یا زولدرونیک اسید، می‌تواند خوردگی استخوان، درد و شکستگی‌های مرضی را کاهش دهد. در صورت بروز ضایعات استخوانی، به خصوص در استخوان‌هایی که وزن بدن را تحمل می‌کنند، ممکن است برای کنترل درد و پیش‌گیری از شکستگی‌های مرضی، پرتودرمانی تسکینی لازم باشد. ضایعات استخوانی مهره‌ها ممکن است منجر به فشرده شدن طناب نخاعی شود که با افزایش درد پشت و عوارض عصبی همراه است. در صورت بروز هرگونه علامت حاکی از فشردگی طناب نخاعی، باید ارزیابی سریع با MRI ستون فقرات و در صورت لزوم پرتوتابی موضعی به نواحی درگیر انجام شود. اجتناب از نفروتوکسین‌ها از جمله مواد حاجب داخل وریدی در پیش‌گیری از نارسایی کلیه اهمیت دارد. نارسایی کلیوی حاد ناشی از رسوب زنجیره سبک را می‌توان با پلاسما فرز و در نتیجه کاهش فوری بار پروتئین بهبود بخشید. تمامی بیماران باید واکسن پنوموکوک و هموفیلوس آنفلوانزا دریافت کنند و تجویز گاماگلبولین وریدی ممکن است در پیش‌گیری از بروز عفونت‌های راجعه در بیماران دچار هیپوگاماگلبولینمی‌شدید مؤثر باشد. استفاده از اریتروپویتین ممکن است سبب تخفیف کم خونی و کاهش نیاز به انتقال خون شود.


اگر خواننده جدید سایت «یک پزشک»  هستید!
شما در حال خواندن سایت یک پزشک (یک پزشک دات کام) به نشانی اینترنتی www.1pezeshk.com هستید. سایتی با 18 سال سابقه که برخلاف اسمش سرشار از مطالب متنوع است!
ما را رها نکنید. بسیار ممنون می‌شویم اگر:
- سایت یک پزشک رو در مرورگر خود بوک‌مارک کنید.
-مشترک فید یا RSS یک پزشک شوید.
- شبکه‌های اجتماعی ما را دنبال کنید: صفحه تلگرام - صفحه اینستاگرام ما
- برای سفارش تبلیغات ایمیل alirezamajidi در جی میل یا تلگرام تماس بگیرید.
و دیگر مطالب ما را بخوانید. مثلا:

نمونه‌های جالبی از اختراعاتی که فراموش شدند، یا تکامل یافتند یا به کلی به صورت دیگری تغییر پیدا…

در طی دهه‌ها و قرن‌های انسان‌های اختراعات گوناگونی کرده‌اند. از برخی از آنها در ابتدای امر تصور می‌شد که استقبال خوبی شود، اما در نهایت فراموش شدند، برخی با تغییرات نه چندان بنیادین همچنان به همان صورت تولید می‌شوند، برخی با تغییرات جدی و…

تخیل: تصور کنید که یک موجود هوشمند فرازمینی از زمین بازدید می‌کرد و در اینستاگرام پست به سبک…

ما نمی‌دانیم که هیچ وقت بیگانگانی که می‌گویند اینقدر وجودشان محتمل است، از زمین بازدید خواهند کرد یا آیا آشکارا رخ خواهند نمود یا نه.فعلا در حد داستان‌های علمی تخیلی به قضیه نگاه می‌کنیم.اما تصور کنید که یک موجود هوشمند فرازمینی…

عکس‌های پراکنده جالب که دقایقی شما را سرگرم خواهند کرد

این ساعت آفتابی زمان را به صورت دیجیتالی نشان می‌دهدکریم عبدالجبار و مربی جان وودن : هرگز فراموش نکنید که چه کسی به شما کمک کرده و باعث پیشرفت شما شده.فقط به دقت نگاه کنیدآتش نشانان آمریکایی در حال خاموش کردن آتش در…

نوستالژی: سیر در لوازم التحریر قدیمی

لوازم التحریر زمان کودکی ما نه کیفیت لازم را داشتند (به جز استثنائاتی) و نه تنوع کافی را. خوبی‌اش این بود که ما اصلا نمی‌دانستیم که لوازم التحریر با کیفیت عالی‌تری هم وجود دارد و فاصله فقیر و غنی در مدارس آنقدرها هم زیاد نبود. یعنی تقریبا…

دو اینفلوئنسر سفر در واقع با یک تلویزیون ساده، سفر جعل می‌کردند و هیچ خبری از عکس واقعی در محیط…

دو عکاس به نام مانوئل بختر و و مانوئل رومز رام تصاویر خیره کننده‌ای خلق کردند که آنها را در حال پیاده‌روی در برف، کمپینگ در کوه‌ها و پرواز با هواپیما به سوی مقصدی دور نشان می‌دهد. اما در واقع آنها از در هنگام ثبت همه این عکس‌ها از اتاق…

بهترین سایت‌ها برای پیدا کردن کتاب‌هایی که با سلیقه شما جور هستند

آیا می‌خواهید از مطالعه کتاب لذت ببرید؟ در اینجا سایت‌هایی را به شما معرفی می‌کنیم که کتاب‌هایی خوبی بر مبنای مطالعات لذت‌بخش قبلی به شما توصیه می‌کنند.هیچ چیز دلهره آورتر از رفتن به یک کتابفروشی بدون فهرست خرید نیست. شما کلی وقت…
آگهی متنی در همه صفحات
دکتر فارمو / موتور فن کویل / شیشه اتومبیل / نرم افزار حسابداری / خرید سیلوسایبین / هوش مصنوعی / قیمت وازلین ساج / مقاله بازار / شیشه اتومبیل / قیمت ایمپلنت دندان با بیمه /سپتیک تانک /بهترین دکتر لیپوماتیک در تهران /بهترین جراح بینی در تهران / آموزش تزریق ژل و بوتاکس / دوره های زیبایی برای مامایی / آموزش مزوتراپی، PRP و PRF /کاشت مو / مجتمع فنی تهران /قیمت روکش دندان /خدمات پرداخت ارزی نوین پرداخت / درمان طب / لیست قیمت تجهیزات پزشکی / دانلود آهنگ / سریال ایرانی کول دانلود / دانلود فیلم دوبله فارسی /داروخانه اینترنتی آرتان /اشتراك دايت /فروشگاه لوازم بهداشتی /داروخانه تینا /لیفت صورت در تهران /فروش‌ دوربین مداربسته هایک ویژن /سرور مجازی ایران /مرکز خدمات پزشکی و پرستاری در منزل درمان نو /توانی نو / ثبت برند /حمل بار دریایی از چین /سایت نوید /پزشک زنان سعادت آباد /کلاه کاسکت / لمینت متحرک دندان /فروشگاه اینترنتی زنبیل /ساعت تبلیغاتی /تجهیزات پزشکی /چاپ لیوان /خرید از آمازون /بهترین سریال های ایرانی /کاشت مو /قیمت ساک پارچه ای /تولید محتوا /دانلود نرم افزار /

ارسال یک پاسخ

آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد.

••4 5