علائم و نشانه‌های پانکراتیت مزمن و شیوه تشخیص و درمان آن

پانکراتیت مزمن یک بیماری التهابی لوزالمعده است که باعث تغییرات مورفولوژیک برگشت‌ناپذیر در لوزالمعده همراه با درد و اختلال دایمی عملکرد لوزالمعده می‌شود. پانکراتیت مزمن را می‌توان به دو نوع انسدادی و غیرانسدادی تقسیم‌بندی کرد (جدول 3-40). شایع‌ترین علت غیرانسدادی، الکلیسم مزمن (۷۰٪ موارد) است. الکل می‌تواند باعث حملات پانکراتیت حاد شود، اما اغلب در زمان نخستین حمله نیز، پاره‌ای اختلالات ساختاری و عملکردی وجود دارند که مابین پانکراتیت مزمن زمینه‌ای می‌باشند. از آنجا که در اغلب الکلیک‌ها، پانکراتیت بروز نمی‌کند، تصور می‌شود عوامل ناشناخته دیگری هم وجود داشته باشند که می‌توانند ژنتیکی، تغذیه‌ای، یا محیطی باشند. در ایالات متحده، اگر مسأله الکلیسم رد شد، در اکثر موارد دیگر پانکراتیت مزمن، نمی‌توان علت دیگری پیدا نمود، و این موارد را ایدیوپاتیک می‌گویند (۲۰% موارد). پانکراتیتِ سنگ صفراوی (gallstone pancreatitis)، که علت اصلی پانکراتیت حاد است، تقریباً هیچ‌گاه موجب پانکراتیت مزمن نمی‌شود. پانکراتیت کلاسیفیکی مناطق گرمسیری، عامل اصلی پانکراتیت مزمن در سراسر جهان است. سایر علل متفرقه (۱۰% موارد) شامل تروما، دو قسمتی بودن پانکراس، فیبروز کیستی (cystic fibrosis)، و هیپرتری‌گلیسریدمی میباشند.

مکانیسم آسیب‌زایی

پانکراتیت الکلی درنتیجه ترشح غیرطبیعی و نکروز – فیبروز غدهٔ لوزالمعده ایجاد می‌شود. بر اساس نظریهٔ ترشح غیرطبیعی، مصرف درازمدت الکل باعث اختلالات زیر می‌شود: ترشح بیش از حد پروتئین از سلول‌های آسینوسی؛ افزایش ترشح کلسیم یونیزه؛ اختلال در ترشح HCO3 از مجاری لوزالمعده همراه با کاهش حلالیت پروتئین‌های ترشحی (GP2)؛ و کاهش ترشح لیتوستاتین (lithostatine) (قبلاً پروتین پانکراسی ضدسنگ خوانده می‌شد)، این پروتئین غیرآنزیمی که وزن مولکولی کمی دارد به محل‌های رسوب کربنات کلسیم متصل شده و مانع از تشکیل داربست لازم برای تشکیل سنگ می‌شود. این نقایص ترشحی، زمینهٔ تشکیل کمپلکس‌های کلسیم – پروتئین را مهیا کرده و در نهایت باعث رسوب پروتئین‌ها در داخل مجرا و انسداد مجاری کوچک (ductules) می‌شوند. انسداد پیش‌رونده هر دو مجرای بزرگ لوزالمعده و مجرای اصلی لوزالمعده باعث تغییرات ساختمانی در مجاری، بافت سینوسی، و سرانجام، جزایر لانگرهانس می‌شود. بر اساس نظریه نکروز – فیروز، الکل ممکن است اثرات سیتوتوکسیک اختصاصی روی سلول‌های آسینوسی داشته باشد که به طور مستقل باعث آسیب بافتی و حتی پانکراتیت حاد می‌شود. حمله حاد پانکراتیت منجر به نکروز پارانشیم و تخریب سیستم مجاری می‌شود. بعد از فروکش کردن نکروز و شروع فرآیند ترمیم، مجرای اصلی دچار فیبروز می‌شود و درنتیجه مجرای خروجی غدد بسته شده و بیماری مجاری بزرگ ایجاد می‌شود.

پانکراتیت ارثی ناشی از جهش در ژنی روی کروموزوم 7q است. ژن جهش یافته یک تریپسینوژن کاتیونی غیرطبیعی را رمزدهی می‌کند، که پروتئین‌های محافظ داخل سلولی قادر به غیرفعال کردن آن نیستند. به طور طبیعی، تریپسین فعال در اثر شکافتن آرژینین در محل ۱۱۷ تجزیه می‌شود. در پانکراتیت ارثی، هیستیدین به جای آرژینین نشسته و مانع از شکافت می‌شود، درنتیجه تریپسین فعال تجمع می‌یابد.

تظاهرات بالینی

پانکراتیت مزمن ممکن است چندین تابلوی بالینی گوناگون داشته باشد. با این حال، اکثر بیماران دردی را احساس می‌کنند که می‌تواند اپی‌زودی یا مداوم باشد. همراه با درد ممکن است استئاتوره و علایم اسهال و کاهش وزن وجود داشته باشند. گاهی بیماران درد نداشته و دچار نارسایی عملکرد اندوکرین یا اگزوکرین لوزالمعده می‌شوند. سایر موارد فاقد علایم بالینی بوده و به طور تصادفی ضمن تصویربرداری مشخص می‌شود که پانکراتیت مزمن دارند.

درد پانکراتیت مزمن نسبتاً ناشناخته است. علل احتمالی شامل التهاب لوزالمعده، افزایش فشار داخل لوزالمعده، التهاب عصب، یا علل خارج لوزالمعده‌ای مانند تنگی مجرای صفراوی مشترک و دوازدهه می‌باشند. دلیلی که به نفع فشار به عنوان علت درد لوزالمعده مطرح است، برطرف شدن درد به دنبال برداشتن فشار (decopression) از روی مجرای پانکراسی اصلی گشاد شده می‌باشد که با روش جراحی یا اندوسکوپی انجام می‌شود. استئاتوره تا موقعی که لیپاز ترشحی به کمتر از 10% طبیعی کاهش نیافته، ایجاد نمی‌شود. دیابت، عارضهٔ دیررس پانکراتیت مزمن است. حدس می‌زنند که 90-80% غده باید به شدت آسیب دیده باشد تا دیابت بروز کند. عوارض پانکراتیت مزمن شامل کیست کاذب، فیستول لوزالمعده، انسداد صفراوی، سرطان لوزالمعلده، رشد بیش از حد باکتری‌ها در روده کوچک، واریس معده ثانویه به ترومبوز ورید طحالی می‌باشد.

تشخیص

تشخیص پانکراتیت مزمن معمولاً مبتنی بر آزمون‌های کارکرد لوزالمعده و آزمون‌های ساختار لوزالمعده می‌باشد، زیرا بجای سعیی مستقیم از لوزالمعده بسیار خطرناک است. تغییرات شدید ساختاری معمولاً (نه همیشه) همراه با اختلال کارکردی شدید هستند (که با آزمون‌های عملکرد لوزالمعده مشخص می‌شوند). اما ثانی مراحل اولیهٔ پانکراتیت مزمن، تغییرات خفیف عملکرد لوزالمعده ممکن است پیش از تغییرات مورفولوژیک در تصویربرداری دیده شود، علاوه بر آن، در برخی موارد که عملکرد لوزالمعده کاملاً مختل شده و تغییرات ساختاری فراوانی دارد، ممکن است نتایج آزمون‌های ساختاری طبیعی باشد. بررسی‌های آزمایشگاهی نظیر آمیلاز و لیپاز سرم، غالباً در پانکراتیت مزمن استقرار یافته، طبیعی هستند، بنابراین نتایج سرمی آنزیم‌های لوزالمعده، نمی‌تواند تشخیص را تأیید و یا رد کند.

آزمون‌های عملکرد

آزمون تحریک سکرتین (secretin stimulationtest) را عالی‌ترین آزمون عملکردی برای تشخیص پانکراتیت مزمن می‌دانند. تولید بیکربنات در اوایل پانکراتیت مزمن مختل می‌شود. بنابراین منطقاً از این آزمون می‌توان برای تشخیص پانکراتیت مزمن در مراحل اولیه بیماری استفاده نمود (حساسیت ۹۵٪). در این آزمون یک کاتتر را از طریق دهان در دوازدهه کار می‌گذارند و شیرابه لوزالمعده را قبل و بعد از تحریک لوزالمعده توسط سکرتین وریدی بیرون می‌کشند و مقدار ترشحات لوزالمعده و میزان فعالیت آنزیم را اندازه‌گیری می‌کنند. این آزمون عمدتاً برای بیمارانی به کار می‌رود که درد شکمی مزمن داشته و مشکوک به پانکراتیت مزمن هستند اما نتایج بررسی‌های تصویربرداری منفی یا غیرقطعی است.

آزمون سکرتین در همه جا موجود نیست زیرا انجام آن پر زحمت و برای بیماران ناراحت کننده است. آزمون‌های متعدد دیگری که کمتر تهاجمی هستند تهیه شده است اما دقت آنها کمتر از آزمون سکرتین است، به خصوص برای تشخیص مراحل اولیهٔ پانکراتیت مزمن. تعیین چربی مدفوع ۷۲ ساعته، معمولاً عالی‌ترین روش برای اثبات استئاتوره (چربی مدفوع بیش از g ۷ در ۲۴ ساعت) قلمداد می‌شود؛ اما این تست برای نارسایی پانکراس اگزوکرین جنبه اختصاصی ندارد. به علاوه حساسیت آن زیاد نیست زیرا در پانکراتیت مزمن تا زمانی که ترشح لیپاز لوزالمعده به کمتر از 10-5% طبیعی نرسیده باشد، استئاتوره ایجاد نمی‌شود. سطح تریپسینوژن سرم با میزان پارانشیم فعال آسینوسی ارتباط دارد. کاهش آن (سطح کمتر از ng/L ۱۰) جنبه اختصاصی بالایی برای نارسایی لوزالمعده اگروکرین دارد. میزان حساسیت آن در مراحل پیشرفتهٔ پانکراتیت مزمن (که استئاتوره دارند) به ۸۰-۹۰ درصد می‌رسد اما در کسانی که استئاتوره ندارند فقط ۱۰-۲۰٪ است. سطح کموترپسین یا الاستاز مدفوع ممکن است آزمون مدفوعی ساده‌تری برای عملکرد لوزالمعده باشد، اما هیچ یک از این روش‌ها در ایالات متحده رایج نیستند.

آزمون‌های ساختاری

یافته‌هایی که به نفع پانکراتیت مزمن هستند شامل اختلالات مجاری (مانند اتساع، سنگ، نامنظمی مجرا)، اختلالات پارانشیمی (مانند کلسیفیکاسیون، ناهمگنی، آتروفی)، تغییرات حدود غده، و کیست کاذب می‌باشند. بررسی‌های تصویربرداری ممکن است در مراحل اولیه بیماری، طبیعی باشند. از پرتونگاری سادهٔ شکم می‌توان برای تشخیص کلسیفیکاسیون لوزالمعده استفاده کرد. این یافته در 50-20% پانکراتیت‌های مزمن ناشی از الکل دیده می‌شود. اولین تست تشخیصی که در موارد مشکوک به پانکراتیت باید انجام شود همین پرتونگاری ساده شکم است زیرا روشی ساده و ارزان است. کلسیفیکاسیون‌هایی که در عکس‌های ساده دیده نشوند ممکن است با اسکن به راحتی کشف شوند (شکل 6-40).

ERCP و (فیلم اینترنتی 2-40) سونوگرافی اندوسکوپیک (EUS)، حساسترین روش‌های تصویربرداری برای ارزیابی اختلالات ساختاری پارانشیم و سیستم مجاری لوزالمعده هستند. محدودیت اصلی ERCP، بروز عارضهٔ پانکراتیت حاد در ۵ درصد بیماران است. در نتیجه ERCP را فقط باید برای بیمارانی انجام داد که با روش‌های دیگر تشخیص آنها اثبات نشده باشد یا علایم بالینی عوارض ناشی از پانکراتیت مزمن (سنگ یا تنگی) را داشته و نیاز به ارزیابی آنها باشد. به نظر می‌رسد سونوگرافی اندوسکوپیک یک روش تشخیصی نویدبخش باشد، یافته‌های اولیه دال بر آن است که شاید حساسیت این روش از سایر آزمون‌های ساختاری یا عملکردی بالاتر باشد. کلانژیوپانکراتوگرافی از طریق MRI، یک روشی تصویربرداری تشخیصی غیرتهاجمی است که می‌تواند تصاویر لوزالمعده و سیستم‌های صفراوی را با دقتی در حد ERCP تهیه کند اما خطر بروز پانکراتیت حاد را نداد.

درمان

فرآورده‌های آنزیمی لوزالمعده برای درمان سوء جذب مؤثرند و از نظر بالینی زمانی باید تجویز شوند که بیمار مبتلا به پانکراتیت مزمن، بیش از ۱۰ درصد وزن بدن خود را از دست بدهد، بیش از ۱۵ گرم چربی در مدفوع دفع کند یا د چار سوءهاضمه باشد. در حال حاضر چهار نوع فراورده آنزیمی وجود دارند. اکثر فرآورده‌های تجاری شامل پانکراتین هستند که عصارهٔ لوزالمعده خوک بوده و دارای لیپاز، آمیلاز، تریپسین و کیموتریپسین است. مکمل‌های آنزیمی از مجرای گوارشی جذب نمی‌شوند بلکه توسط باکتری‌های فلور روده یا ترشحات مربوط به هضم غذا، غیرفعال شده و از راه مدفوع دفع می‌شوند. تجویز کپسول یا قرص‌های ریز حاوی مقاوم به اسید که حاوی دانه‌های ریز (مایکروسفر) آنزیم‌های لوزالعمده است،

اثربخشی مکمل‌های آنزیمی را در درمان پانکراتیت مزمن به طور چشمگیری افزایش داده است. بیمارانی که نارسایی لوزالمعده برون‌ریز آنها به اثبات رسیده، باید سه وعده غذای اصلی و سه بار غذای سبک میان وعده مصرف کنند. به طور کلی، ۲۵۰۰۰ تا ۵۰۰۰۰ واحد بین‌المللی لیپاز باید هم‌زمان با هر وعدهٔ اصلی غذا و ۲۵۰۰۰ واحل لیبیاز با میان وعده‌ها مصرف شود؛ لیپاز را نباید قبل یا بعد از غذا مصرف نمود. اگر ترشح اسید معده زیاد است باید از مهار کننده‌های پمپ پروتون یا آنتآگونیست‌های H2 استفاده کرد تا آنزیم‌ها دیرتر غیرفعال شوند. بیمارانی که سوءهضم و استئاتورهٔ پیشرونده دارند نیاز به ویتامین‌های محلول در چربی تزریقی خواهند داشت.

در مواردی که نارسایی لوزالمعده برون‌ریز شدید است. یک سوم کالری مصرفی روزانه را می‌توان با تجویز تری‌گلیسریدهای زنجیره متوسط (MCT) تأمین کرد، این تری گلیسیریدها برای جذب شدن نیازی به لیپولیز توسط لیپاز ندارند. هر چند این تری گلیسیریدها از نظر بالینی مفیداند اما معمولاً بیماران به دلیل طعم بد از آنها گریزانند. ملاک اثربخشی مکمل‌های آنزیمی، بهبود بالینی است نه تست‌های آزمایشگاهی، اگر این روش‌ها مؤثر واقع نشدند، قدم بعدی، کاهش چربی غذا به کمتر از ۵۰ گرم در روز و جایگزینی MCT (که برای جذب نیاز به هیدرولیز ندارد). به جای بخشی از چربی غذا است، عوامل دیگری ممکن است استئاتوره را تشدید کنند، از جمله رشد بیش از حد باکتری‌ها در روده کوچک که در ۲۵٪ بیماران مبتلا به پانکراتیت مزمن رخ می‌دهد. رشد بیش از حد باکتری‌ها ممکن است به دلیل کاهش حرکات روده (ثانویه به بیماری‌های التهابی سر پانکراس یا مصرف مزمن داروهای ضد درد مخدر) باشد. چالش اصلی در درمان پانکراتیت مزمن، کنترل درد شکمی است.

گفته می‌شود که درد به مرور زمان بهبود می‌یابد اما این مساله ممکن است سال‌ها طول بکشد و همگانی نیست. روش‌های کنترل درد در درجهٔ اول شامل خودداری از مصرف الکل، تجویز آنالژزیک و مکملهای مشابه آنزیم‌های لوزالمعده است. کاهش درد شود زیرا ترشح پانکراس در پاسخ به کله‌سیستوکینین را کاهش می‌دهد. درمان با تجویز مقادیر بالای لیپاز لوزالمعده (فرآورده‌های آنزیمی غیر روکش‌دار) شروع می‌شود، زیرا به لحاظ نظری، فرآورده‌های روکش‌دار، آنزیم‌ها را در قسمت‌هایی از روده که دورتر از محل آنتروسیت‌های ترشح کنندهٔ کله‌سیستوکینین قرار دارند، آزاد می‌کنند. بلوک عصب (بلوک شبکه سلیاک و زدودن اعصاب احشایی splanchiectomy) نتایج دوگانه‌ای داشته است.

فشارزدایی از انسداد مجرای لوزالمعده (در اثر سنگ یا تنگی) با کمک اندوسکوپی، ممکن است باعث کاهش درد شود. تخلیهٔ مجرای لوزالمعده به روش جراحی (روش پستف Puestow) تقریباً در کاهش درد ۸۰ درصد بیماران، مؤثر است. این روش بی‌خطر بوده و میزان مرگ و میر آن کمتر از ۵٪ است، البته فقط ۵۰٪ از بیماران بعد از 5 سال کماکان فارغ از درد باقی می‌مانند. کسانی که انسداد و گشادی مجرای لوزالمعده ندارند ممکن است نیاز به برداشتن لوزالمعده داشته باشند.