کم‌خونی مگالوبلاستیک یا کم‌خونی ناشی از کمبود ویتامین B12 یا فولات چیست و راه تشخیص و درمان آن کدام است؟

ارزیابی کم‌خونی ماکروسیتی

دو گروه از کم‌خونی‌های ماکروسیتی همراه با کمبود تولید شناسایی شده‌اند. کم‌خونی مگالوبلاستیک براثر نارسایی تولید DNA ایجاد می‌شود موجب عدم همزمانی بین بلوغ هسته و سیتوپلاسم در سلول‌های خون‌ساز می‌شود. کم‌خونی‌های ماکروسیتی غیرمگالوبلاستیک معمولاً براثر ناهنجاریهای غشایی ناشی از اختلال متابولیسم کلسترول به‌وجود می‌آیند که اختلال مزبور اغلب در بیماری پیشرفته کبد یا کم‌کاری شدید تیروئید دیده می‌شود. رتیکوسیتوز بالای ۱۰% نیز باعث می‌شود افزایش MCV در دستگاه‌های خودکار شمارش خون دیده شود زیرا رتیکولوسیت‌ها بزرگتر از گویچه قرمز بالغ هستند.

کم‌خونی مگالوبلاستیک

کم‌خونی مگالوبلاستیک معمولاً براثر قطع تولید پیش‌سازهای اصلی نوکلئوتیدی DNA ایجاد می‌شود که منجر به توقف چرخه سلولی در مرحله S می‌شود. بلوغ سیتوپلاسمی روی می‌دهد اما بلوغ هسته متوقف می‌شود. سلول‌ها ظاهر غیرعادی پیدا می‌کنند و دارای هسته‌های نابالغ بزرگی می‌شوند که سیتوپلاسم به ظاهر بالغ آنها را احاطه می‌کند. تداخل باستز DNA تمامی سلول‌هایی که به سرعت تقسیم می‌شوند را تحت تأثیر قرار می‌دهند و بنابراین، بیماران دچار سندرم‌های مگالوبلاستیک معمولاً دارای پان‌سیتوپنی و علائم گوارشی نظیر اسهال و یا سوء جذب هستند، در زنان، تغییرات مگالوبلاستیکی در مخاط گردن رحم روی می‌دهد و ممکن است به طور نگران‌کننده ای سبب غیرطبیعی شدن پاپ اسمیر شود. شایع‌ترین علل کم‌خونی‌های مگالوبلاستی شامل کمبودهای ویتامین B۱۲ یا فولات، داروهایی که تولید DNA را مهار می‌کنند یا سبب وقفه متابولیسم فولات می‌شوند و میلودیسپلازی می‌باشند.


خرید کتاب با ۱۰٪ تخفیف(همه کتاب‌ها)

کمبود ویتامین B12 (کوبالامین)

کوبالامین (CbI) از پروتئین‌های حیوانی موجود در غذا جذب می شود. فرایند متابولیسم و جذب کوبالامین پیچیده است، زیرا این ویتامین همواره متصل به پروتئین‌های دیگر است. در معده، ویتامین متصل به پروتئین تحت اثر هضمی پپسین آزاد می‌شود و بلافاصله به ترانس کوبالامین I متصل می شود. ترانس کوبالامین‌های I و III را متصل شونده‌های R (R-binders) می‌نامند زیرا تحرک الکتروفورتیک آنها سریع است، و این مواد در تمامی ترشحات بدن، پلاسما و گرانول‌های پانویه نوتروفیل‌ها حضور دارند. هرچند تصور می‌شود ترکیبات مزبور در ذخیره‌سازی کوبالامین نقش دارند اما کار دقیق آنها معلوم نیست و کمبود مادرزادی مجزای متصل شونده‌های R از لحاظ بالینی بدون علامت است. در بخش پروگزیمال دوازدهه، پروتئازهای لوزالمعده موجب جدا شدن کوبالامین از پروتئین‌های متصل شونده R می‌شوند و کوبالامینِ آزاد شده به فاکتور داخلی (intrinsic factor) (IF) متصل می‌شود. فاکتور داخلی را سلول‌های جداری معده ترشح می‌کنند و این ماده واسطه جذب کوبالامین از طریق گیرنده‌های اختصاصی فاکتور داخلی در ایلئوم‌دیستال است. در داخل سلول مخاطی ایلئوم، مجموعه کوبالامین- IF مجدداً هضم می‌شود و کوبالامین آزاد شده و وارد پلاسما می‌شود که در آنجا به ترانس کوبالامین II متصل می‌شود. ترانس کوبالامین II پروتئین ناقلی است که سبب جذب سلولی کوبالامین توسط گیرنده‌های اختصاصی ترانس کوبالامین II می‌شود.

کوبالامین در درون سلول، کوفاکتور دو آنزیم داخل سلولی متیل‌مالونیل کوآنزم A موتاز (COA) و هموسیسئین میتونین میتل ترانسفراز می‌باشد (شکل ۳-۴۹). «متیل مالونیل کوآنزیم A (CoA) موتاز» آنزیمی میتوکندریایی است که، سبب تبدیل متیل مالونیل کوآنزیم A به سوکسینیل کوآنزیم سیتوپلاسمی هموسیسشین متیل ترانسفراز برای انتقال گروه‌های متیل از N- متیل تتراهیدروفولات به هموسیستئین جهت تشکیل میتونین ضروری است. تتراهیدروفولاتِ دمتیله، به عنوان دهنده کربن در تبدیل دزوکسی اوریدین به دزوکسی تیمیدین ضروری است؛ فقدان کوبالامین سبب احتباس شکل متیله تتراهیدروفولات و وقفه تولید تیمیدین‌تری‌فسفات (جهت قرارگیری درون DNA) می‌شود. تغییرات مگالوبلاستیک ناشی از کمبود کوبالامین، براثر این کمبود کارکردی فولات ایجاد می‌شوند. به همین دلیل ضایعات خونی ناشی از کمبود کوبالامین شبیه به ضایعات ناشی از کمبود فولات هستند.

 علل کمبود کوبالامین

شایع‌ترین علت کمبود کوبالامین، کم‌خونی وخیم (pernicious anemia) است. کم خونی وخیم، بیماری خودایمنی است که با آتروفی سلول‌های جداری (پاریتال) معده، نقص ترشح اسید معده و فقدان فاکتور داخلی همراه است. غالباً در این بیماران، پادتن‌های ضدسلول جداری و ضدفاکتور داخلی یافت می‌شوند. علاوه براین، کم‌خونی وخیم با سایر بیماری‌های خودایمن نظیر بیماری گریوز، بیماری آدیسون و کم‌کاری پاراتیروئید ارتباط دارد. بسیاری از ضایعات دیگر دستگاه گوارش می‌توانند مانع از جذب کوبالامین شوند. گاسترکتومی سبب از بین رفتن عملکرد سلول جداری و ترشح فاکتور داخلی می‌شود و بدین ترتیب جذب کوبالامین را مختل می‌سازد. نارسایی لوزالمعده باعث عدم هضم مجموعه متصل شونده R- کوبالامین می‌شود در نتیجه کوبالامین از ترانس کوبالامین جدا نشده و اتصال کوبالامین به فاکتور داخلی و جذب آن در ایلئوم مختل می‌شود. برداشتن ایلئوم انتهایی و نیز بیماری‌هایی که کار مخاطی ایلئوم را مختل می‌سازند نظیر بیماری کرون، اسپرو، سل روده و لنفوم، مانع از جذب ویتامین B۱۲ می‌شوند. از آنجاکه کوبالامین ذخایر وسیعی دارد و دفع روزانه کوبالامین اندک است در مواردی که دریافت کوبالامین به طورناگهانی قطع شود ذخایر بدنی این ویتامین نیاز بدن را برای ۳ تا ۴ سال برآورده می‌کنند.

علل کمبود کوبالامین

سوء جذب ویتامین B12

کم‌خونی وخیم

گاستروکتومی کامل یا نسبی

گاستروکتومی کامل یا نسبی

نارسایی لوزالمعده

رشد مفرط باکتریها

بیماری‌های ایلئوم انتهایی

عفونت کرم‌های نواری

تغذیه‌ای (گیاهخواری)

کمبود مادرزادی فاکتور داخلی یا ترانس کوبالامین II

بنابراین نشانه‌های کمبود کوبالامین پس از سال‌ها اختلال جذب بروز می‌کنند. به دلیل ذخایر بالای کوبالامین کمبود تغذیه‌ای کوبالامین نیز نادر است و فقط در افرادی دیده می‌شود که برای چندین سال از رژیم‌های غذایی سفت و سخت گیاهی پیروی می‌کنند و از مصرف تمامی فراورده‌های حیوانی خودداری می‌ورزند. در شیرخواران مادران گیاه‌خوار که با شیر مادر تغزیه می‌شوند خطر بروز کمبود کوبالامین وجود دارد.

کمبود فولات

فولات به میزان وسیعی در غذا، سبزیجات برگ‌دار، میوه‌ها و پروتئین حیوانی وجود دارد اما از آنجا که زمان پخت طولانی آن را از بین می‌برد، سبزیجات و میوه‌خام مطمئن‌ترین منبع فولات محسوب می‌شوند. درنتیجه کمبود تغذیه‌ای فولات در افراد دچار سوء تغذیه که چندان از سبزیجات و میوه‌های تازه استفاده نمی‌کنند بسیار شایع است. کمبود فولات همچنین ممکن است براثر افزایش تقاضا بروز کند نظیر آنچه در حاملگی، همولیز و درماتیت پوسته ریزنده دیده می‌شود. افزایش دفع آن که در دیالیز دیده می‌شود نیز ممکن است سبب کمبود فولات شود. علل کمبود فولات در جدول زیر ذکر شده است.

علل کمبود فولات
نارسایی تغذیه‌ای

افزایش نیاز به فولات

حاملگی

شیردهی

همولیز

درماتیت پوسته ریزنده

بدخیمی

 

سوء جذب

اسپرو

بیماری کرون

سندرم روده کوتاه

 

داروهای ضد فولات

متوترکسات

داروهای سولفا

فولات در ابتدای روده کوچک جذب می‌شود، و سوء جذب فولات می‌تواند منجر به کمبود فولات شود.

سایر علل کم‌خونی مگالوبلاستیک

داروها و سموم شایع ترین عللِ دیگرِ کم‌خونی مگالوبلاستیک هستند. برخی داروها نظیر متوترکسات و سولفونامیدها به عنوان آنتاگونیست‌های مستقیم فولات عمل می‌کنند و نمای کمبود فولات را تقلید می‌نمایند. داروهای شیمی درمانی آنالوگِ پورین و پیریمیدین (نظیر آزاتیوپرین، ۵- فلورواوراسیل) مستقیماً تولید DNA را مهار می‌کنند. عوامل ضدویروسی از طریق مکانیسم‌های ناشناخته ای تغییرات مگالوبلاستیک ایجاد می‌کنند. الکل مانع از متابولیسم فولات می‌شود و تأثیر کمبود فولات را که اغلب همزمان با مصرف الکل وجود دارد شدت می‌بخشد. میلودیسپلازی غالباً به صورت کم‌خونی ماکروسیتی بروز می‌کند که با تغییرات مگالوبلاستیک عمدتاً در رده‌های اریتروئید همراه است.

تظاهرات بالینی کم‌خونی مگالوبلاستیک

کم‌خونی مگالوبلاستیک معمولاً به صورت بسیار تدریجی پدید می‌آید و زمان کافی برای افزایش همزمان حجم پلاسما به منظور جلوگیری از کمبود حجم وجود دارد. در نتیجه بیماران در زمان مراجعه اغلب به شدت کم‌خون هستند. پوست این افراد ممکن است به رنگ زرد درآید که ناشی از ترکیبی از رنگ‌پریدگی و یرقان است. برخی بیماران دچار التهاب زبان (glossitis) و ترک گوشه لب (cheilosis) هستند. در موارد کم‌خونی شدید معمولاً MCV بالاتر از ۱۱۰ است هرچند کمبود همزمان آهن که به دلیل سوء جذب ثانویه در اثر تغییرات مگالوبلاستیک در روده به‌وجودمی‌آید، ممکن است ماکروسیتوز را کاهش دهد. بیماران غالباً دچار پان‌سیتوپنی هستند.

در گسترش خون محیطی، سلولهای بیضوی بزرگ (ماکرو- اووالوسیت ها)، نوتروفیل‌های هیپروسگمانته و پلاکتهای بزرگ دیده می‌شوند. مغز استخوان پرسلول است و پیش‌سازهای بزرگ غیرطبیعی در آن دیده می‌شود. خون‌سازی غیرمؤثر نیز وجود دارد که با افزایش سطح بیلیروبین و لاکتات دهیدروناژ همراه است که براثر تخریب اریستروسیت‌ها داخل مغز استخوان ایجاد می‌شود.

کمبود کوبالامین با ناهنجاری‌های عصبی هم همراه است که در سایر موارد کم‌خونی مگالوبلاستیک دیده نمی‌شود. نشانه‌های عصبی ممکن است تفاوت‌های قابل ملاحظه‌ای را نشان دهند و از کاهش خفیف حس ارتعاش و موقعیت تا زوال عقلی واضح و بیماری عصبی روانی را دربرمی‌گیرند. تغییرات عصبی ممکن است بدون کم‌خونی بروز کنند و در صورتی‌که کمبود کوبالامین با تجویز فولات درمان شود این تغییرات ممکن است تشدید شوند، زیرا تجویز فولات تظاهرات خونی کم‌خونی مگالوبلاستیک را اصلاح می‌کند اما برروی ناهنجاری‌های عصبی تأثیری ندارد. تصور می‌شود تظاهرات عصبی کمبود کوبالامین، مربوط به تغییرات ناشی از فقدان عملکرد آنزیم متیل مالونیل کوآنزیم A در میتوکندری باشد، یک توضیح پیشنهادی این است که عدم متابولیسم ایدهای چربِ زنجیره فرد، سبب قرارگیری نامناسب این ترکیبات در میلین و اختلال عملکرد عصبی می‌شود. شاید به همین دلیل این یافته‌ها منحصراً در کمبود کوبالامین بروز می‌کنند و در سایر کم‌خونی‌های مگالوبلاستیکِ محدود به مسیر فولات دیده نمی‌شوند.

تشخیص کم‌خونی مگالوبلاستیک با سنجش سطح کوبالمین و فولات در خون محیطی امکان‌پذیر است. تغییرات مگالوبلاستیکِ مخاط روده در موارد کمبود کوبالامین، می‌تواند به‌طور همزمان کمبود فولات ایجاد کند و بالعکس. به همین دلیل باید سطح هر دو ویتامین فوق اندازه‌گیری شود. سطح فولات RBC معرّف بهتری برای ذخایر فولات بدن است و در مواردی که علایم بالینی وجود دارد ولی سطح فولات سرم طبیعی است باید اندازه‌گیری شود. سطح هوموسیتئین در کمبود فولات و موبالامین بالا می‌رود و سطح متیل مالونیک اسید در کمبود کوبالامین افزایش می‌یابد. در مواردی که از نظر بالینی کمبود کوبالامین مطرح است ولی سطح سرمی آن در محدوده طبیعی پایین است می‌توان به اندازه‌گیری این مقادیر روی آورد.

در کمبود کوبالامین، آزمون شیلینگ (Schilling test) می‌تواند به اثبات منشاء کمبود کمک کند. در این آزمون، کوبالامین رادیاکتیو از طریق خوراکی تجویز می‌شود و همزمان با آن مقادیر زیادی از کوبالامین غیرنشان‌دار تزریق می‌گردد. سپس با تعیین دفع رادیواکتیویته در ادرار، میزان جذب کوبالامین خوراکی اندازه‌گیری می‌شود. به‌طور همزمان می‌توان کوبالامین متصل به فاکتور داخلی را که با ایزوتوپ متفاوتی نشان‌دار شده است تجویز نمود. جذب انتخابی کوبالامین متصل به فاکتور داخلی به نفع تشخیص کم‌خونی وخیم است. اگر هیچ ایزوتوپی جذب نشود می‌توان یک دوره آنتی‌بیوتیک تجویز نمود (به‌منظور درمان رشد مفرط احتمالی باکتریها) و یا آنزیم‌های لوزالمعده تجویز نمود (به‌منظور رد نارسایی لوزالمعده) و سپس یک‌بار دیگر آزمون را تکرار نمود. استفاده از آزمونهای سنجش پادتن‌های ضد سلول جداری و پادتن‌های ضد فاکتور داخلی و به‌خصوص باتوجه به این‌که در آزمون شیلینگ نیاز به جمع‌آوری کافی ادرار اغلب نتیجه آزمون را غیرقابل اعتماد می‌سازد، کاربرد آزمون شیلینگ کم شده است.

درمان کم‌خونی مگالوبلاستیک

بیماران مبتلا به کمبود CbI باید در ابتدا به‌صورت روزانه و یا هفتگی تحت درمان تزریقی mg1 به‌صورت زیرجلدی و یا داخل عضلانی برای چهار تا هشت دوز قرار گیرند. در درمان نگهدارنده، باید ماهانه یک میلی‌گرم کوبالامین تزریقی تجویز شود. درمان خوراکی با ویتامین B۱۲ کریستالی با دوز بالا ممکن است بر انسداد جذب طبیعی کوبالامین فائق آید و در بیمارانی که از مصرف غیرخوراکی دارو امتناع می‌کنند، درمان خوراکی ممکن است به‌عنوان یک گزینه درمانی مطرح باشد. درمان با کوبالامین باید با تجویز فولات همراه باشد زیرا بیماران اغلب به‌طور همزمان هنگامی که تولید RBC با در دسترس قرار گرفتن CbI افزایش می‌یابد، دچار کمبود ثانویه فولات خواهند شد.

در بیماران دچار کمبود فولات باید درمان جایگزینی با فولات خوراکی به میزان ۱ تا ۵ میلی‌گرم در روز، انجام شود. همچنان که قبلاً اشاره شد، باید اطمینان حاصل نمود که بیمار دچار کمبود کوبالامین نیست و این نکته اهمیت زیادی دارد، زیرا در بیماران دچار کمبود کوبالامین، تجویز فولات شاخص‌های خونی را اصلاح می کند اما عوارض عصبی را برطرف نمی‌کند.

با آغاز درمان کم‌خونی مگالوبلاستیک، بیماران معمولاً پاسخ بسیار سریعی نشان می‌دهند. ۲ روز پس از شروع درمان، رتیکولوسیتوز ایجاد می‌شود و میزان آن ظرف ۷ تا ۱۰ روز به اوج خود می‌رسد. علی‌رغم برطرف شدن سریع نوتروپنی، هیپرسگمانتاسیون نوتروفیل‌ها ممکن است چندین روز ادامه یابد. در طول این دوره، تکثیر و تولید و تخریب سریع سلول‌ها ممکن است سبب بروز هیپوکالمی، هیپراوریسمی یا هیپوفسفاتمی شود. علاوه براین باید پیگیری بیماران از نظر بروز فقر آهن به علت افزایش تقاضای ناشی از تکثیر سریع سلولی در پاسخ به درمان جایگزینی انجام شود. کم خونی و سایر سیتوپنی‌ها ممکن است ظرف یک تا ۲ ماه کاملاً برطرف شوند، اما تظاهرات عصبی کمبود کوبالامین ممکن است غیر قابل برگشت باشند.

دیدگاه خود را با ما اشتراک بگذارید:

ایمیل شما نزد ما محفوظ است و از آن تنها برای پاسخگویی احتمالی استفاده می‌شود و در سایت درج نخواهد شد.
نوشتن نام و ایمیل ضروری است. اما لازم نیست که کادر نشانی وب‌سایت پر شود.
لطفا تنها در مورد همین نوشته اظهار نظر بفرمایید و اگر درخواست و فرمایش دیگری دارید، از طریق فرم تماس مطرح کنید.