هموگلوبینوری حمله‌ای شبانه یا PNH چیست و چرا ایجاد می‌شود؟ شیوه تشخیص و درمان

سبب‌شناسی و پاتوژنز هموگلوبینوری حمله‌ای شبانه

PNH بیماری ناشایع است که با همولیز داخل عروقی و ترومبوز وریدی مرتبط با نارسایی مغز استخوان شناخته می‌شود. این بیماری در اثر گسترش سلولهای بنیادی چند ظرفیتی حاوی یک جهش پیکری در ژن مکمل کلاس A فسفاتیدیل انیوزتیول (PIG-A) پدید می‌آید. از دست دادن PIG-A، که نیمی از چربی منشأ (فسفاتیدیل انیوزتیول گلیکوزیل) را کد می‌کند، منجر به سلول‌های هماتوپوئیک غیر طبیعی ناقص در تعداد زیادی پروتئین که به طور طبیعی توسط لنگر GPI به سطح سلول متصل می‌شوند، می‌گردد. تظاهرات بیماری هموگلوبینوری حمله‌ای شبانه در اثر فقدان پروتئین‌های متصل به GPI (55CD در 51CD) که به طور معمول سلول‌های خونی قرمز و پلاکت‌ها را از حمله با واسطهٔ کمپلمان حفاظت می‌کنند، حاصل می‌گردد. از دست دادن 55CD و یا 59CD منجر به افزایش تخریب ایمنی سلول‌های خونی می‌گردد. سلول‌های خونی که از دودمان‌های PNH غیرطبیعی حاصل می‌شوند، نقص GPI کامل (سلول‌های تیپ III) و یا نسبی (سلول‌های تیپ II) دارند. میزان نقص GPI با شدت علائم بالینی مرتبط است. قابل توجه است که سلول‌های با نقص GPI تقریباً همواره در مغز استخوان با جمعیت‌هایی متغیر از سلول‌هایی با بیان طبیعی GPI (سلول‌های تیپ I) همزیستی دارند. حضور تعداد کمی از دودمان‌های PNH غیرطبیعی در بیمارانی با AA یا سندرم میلودیسپلاستیک (MDS، بعداً توضیح داده شده است)، هم پوشانی قابل توجهی را در سبب‌شناسی هر سه این بیماری‌ها پیشنهاد می‌کند. این امر منجر به طبقه‌بندی دوبارهٔ PNH به صورت «PNH کلوسیک» و «PNH در زمینهٔ یک اختلال مغز استخوان ویژهٔ دیگر» شده است. از دیدگاه ماشینی، این فرض مطرح می‌شود که سرکوب هماتوپوئز طبیعی توسط سیستم ایمنی میزبان، به طور مستقیم و یا غیرمستقیم توسط یک اختلال از پیش موجود و یا همزمان، یک محیط مغز استخوان را فراهم می‌کند که به گسترش گزینش دودمان‌های سلول بنیادی PNH و نسل سلول‌های خون ناقص آنها در مقابل هماتوپوئز طبیعی کمک می‌کند.

علائم بالینی و مطالعات آزمایشگاهی

بیماران هموگلوبینوری حمله‌ای شبانه به طور معمول، افراد جوانی هستند که با شکایات مزمن درد شکم، اختلال بلع، اختلال عملکرد نعوظی و لتارژی شدید به علت دیس‌تونی عضلات صاف در اثر کاهش سطوح نیتریک اکسید در گردش توسط هموگلوبین آزاد، مراجعه می‌کنید. حملات حاد معمولاً به صورت متناوب تا متعدد رخ می‌دهند و کنترل آنها دشوار است. تشخیص PNH از طریق شناسایی نقص پروتئینی کامل و یا ناقص GPI بر روی سلول‌های قرمز و گرانولوسیت‌ها گذاشته می‌شود که معمولاً با از دست دادن بیان 59CD، 55CD، 16CD و یا 24CD در یک جمعیت دورمانی شناسایی می‌گردد. تست‌های آزمایشگاهی یک همولیز داخل عروقی مختصر در حال ادامه را همراه با افزایش مطرح LDH که با شدت همولیز و علائم مرتبط است، آشکار می‌کنند. سیتوپنی‌ها، به ویژه آنمی، معمولاً بیماران به تعویض خون وابسته می‌کنند، زیرا به دلیل آزادسازی هموگلوبین پلاسمای آزاد از اجزاء داخل سلولی، هموگلوبینوری دائم ایجاد می‌شود. میانگین بقا پس از تشخیص معمولاً 10 تا 15 سال است. ترمبوز وریدی شامل وریدهای مغزی و داخل شکمی در حدود نیمی از بیماران رخ می‌دهد و تا یک سوم علل مرگ را ایجاد می‌کند. با وجود آن علت افزایش خطر ترومبوز هنوز کاملاً شناخته شده نیست. سایر علل خطر مرگ و میر عوامل جانبی آنمی‌آپلاستیک پیشرونده (به AA رجوع کنید، پیش از این توضیح داده شد) و یک ریسک 5% طولانی مدت دگرگونی به سمت لوسمی است. حدود %15 از بیماران هموگلوبینوری حمله‌ای شبانه بهبود خودبخودی بیماری بدون نتایج طولانی مدت را نشان می‌دهند که پیشنهاد می‌کند جهش‌های PIG-A ممکن است به صورت گذرا ظاهر شده و به طور خودبخودی در جمعیت‌های سلولی هماتوپوتئیک طبیعی با علل ناشناخته ناپدید گردند.

 درمان

درمان PNH از درمان‌های حمایتی با انتقال خون و مکمل‌های آهن و فولیک اسید تا پیوند سلول بنیادی آلوژنیک در بیماران گزینش شده به مقاصد درمانی، متغییر است. ترومبوز وریدی قطعی، با ضد انعقادی کامل طولانی مدت درمان می‌شود. Eculizumab یک آنتی‌بادی انسانی است که با میل ترکیبی با به پروتئین کمپلمان C5 متصل شده و از همولیز داخل عروقی نهایی با واسطهٔ کمپلمان در بیماران PNH جلوگیری می‌کند. نتایج آزمایشات بالینی چندگانه نشان داده‌اند که درمان eculizumab از همولیز و هموگلوبنیوری می‌کاهد، نیاز به انتقال سلول‌های خونی قرمز را کاهش داده و با بهبود قبال توجه در کیفیت زندگی بیماران PNH همراه است. درمان به طور کلی به خوبی تحمل می‌شود و به صورت تئوری با ریسک افزایشی یافتهٔ عفونت‌های مننژوکوکی، در اثر توقف عملکرد کمپلمان همراه است. درمان ecnlizumab همچنین می‌تواند منجر به کاهش ریسک ترومبوز تجوید کنندهٔ حمایت گردد، که خود می‌تواند بقای طولانی مدت را در این بیماری افزایش دهد.