درمان اسکیزوفرنی – انواع داروهای ضدجنون – کاربردها و عوارض جانبی آنها

عوامل آنتی سایکوتیک سنگ بنای درمان حاد و نگهدارنده اسکیزوفرنی بوده و در درمان توهمات، هذیان‌ها و اختلالات تفکر بدون در نظر گرفتن اتیولوژی آن‌ها مؤثر هستند. مکانیسم اثر این دارو‌ها حداقل تا حدی با متصل شدن به گیرنده‌های دوپامینی، D/ D در استراتوم شکمی می‌باشد. قدرت بالینی دارو‌های آنتی سایکوتیک قدیمی موازی با میزان گرایش آن‌ها جهت اتصال به گیرنده |، D است و حتی در دارو‌های «آتیپیک» جدید درجاتی از بلوک گیرنده، D دیده می‌شود. همه نورولپتیکهاسبب القاء بیان ژن c- fos در نوکلئوس آکومبنس می‌شوند که یک ناحیه دوپامینرژیک متصل‌کننده کورتکس‌های پره فرونتال و لیمبیک به یکدیگر است.

دارو‌های نورولپتیک قدیمی دارای قدرت اثرو عوارض جانبی متفاوتی از یکدیگر هستند. دارو‌های قدیمی‌تر نظیر کلرپرومازین و تیوریدازین اثر سداتیو و آنتی کولینرژیک بیشتری داشته و احتمال بروز افت فشارخون ارتوستاتیک با مصرف آن‌ها بیشتر است، در حالی که آنتی سایکوتیک‌های با قدرت بیشتر نظیر هالوپریدول، پرفنازین و تیوتیکسن احتمال عوارض جانبی اکستراپیرامیدال بیشتری دارند. معروف‌ترین داروی آنتی سایکوتیک «آتیپیک» | کلوزاپین است که یک دی بنزودیازپین با قدرت بلوک کنندگی بیشتر برای گیرنده، HT-5 نسبت به گیرنده D بوده و گرایش بیشتری به گیرنده D نسبت به D دارد.

عیب اصلی این دارو خطر بروز دیسکرازی‌های خونی است. پالیپریدون یک داروی جدیدا به تأیید رسیده است که متابولیت ریسپریدون بوده و بسیاری از خواص مشابه آن را دارد. کلوزاپین بر خلاف سایر آنتی سایکوتیک‌ها سبب افزایش سطح پرولاکتین نمی‌شود. | حدود ۳۰ درصد بیمارانی که به عوامل آنتی سایکوتیک قدیمی جواب نمی‌گیرند، پاسخ بهتری به این دارو می‌دهند که همچنین در پیشگیری از خودکشی نیز ارجحیتی را نسبت به سایر عوامل آنتی سایکوتیک نشان می‌دهد. با این حال عوارض جانبی این دارو سبب شده که مصرف آن فقط در موارد مقاوم به درمان مناسب باشد. ریسپریدون از مشتقات بنزیسوکسازول است که نظیر کلوزاپین، در محل گیرنده  HT-5 قدرتمندتر از Dعمل می‌کند اما اثر آنتاگونیستی ره قابل توجهی داشته و لذا ممکن است در بهبود خلق و افزایش فعالیت حرکتی مؤثر باشد. ریسپریدون در موارد مقاوم به درمان به اندازه کلوزاپین مؤثر نبوده اما خطر دیسکرازی‌های خونی را نیز ندارد.

اولانزاپین از نظر نوروشیمیایی شبیه کلوزاپین بوده اما با عارضه افزایش وزن همراه است. کوتیاپین دارای اثر مهاری ضعیف روی گیرنده، D و اثر مهاری قدرتمند روی گیرنده‌های ه و هیستامینی است. زیپراسیدون تا حدی سبب افزایش وزن جزئی شده و باعث بالا رفتن سطح پرولاکتین نمی‌شود اما ممکن است باعث طولانی شدن فاصله QT گردد. آریپیپرازول نیز با خطر اندک افزایش وزن یا افزایش سطح پرولاکتین همراه بوده اما به دلیل خاصیت آگونیستی نسبی آن سبب افزایش اضطراب، تهوع و بی‌خوابی می‌شود. آسناپین با افزایش وزن مختصر و اثرات آنتی کولینرژیک همراه بوده ولی خطر بروز علائم اکستراپیرامیدال با آن بیش از حد انتظار است.

عوامل آنتی سایکوتیک در ۷۰ درصد بیمارانی که در اپیزود اول مراجعه می‌کنند، مؤثر است. بهبود ممکن است در عرض چند ساعت تا چند روز مشاهده شود، اما برطرف شدن کامل علائم معمولا به ۸-۶ هفته زمان نیاز دارد. انتخاب دارو عمدتا بستگی به عوارض جانبی و هزینه درمان و یا سابقه پاسخ مطلوب قبلی به یک داروی خاص در فرد یا خانواده وی دارد. به نظر می‌رسد که دارو‌های آتیپیک دردرمان علائم منفی و بهبود عملکرد شناختی مؤثرتر باشد. | معمولا پاسخ درمانی برابری را می‌توان با دوز نسبتا پایین هر داروی انتخابی مشاهده کرد (یعنی هالوپریدول ۶-۴ میلی گرم روزانه، اولانزاپین ۱۵-۱۰ میلی گرم یا ریسپریدون.

دوز‌هایی با این حدود سبب مهار گیرنده D تا بیش از ۸۰ درصد شده و شواهد کمی مبنی بر مؤثربودن دوز‌های بالاتر بر روی افزایش سرعت یا میزان پاسخ وجود دارد. درمان نگهدارنده نیازمند توجه دقیق از نظر احتمال عود و پایش از نظر بروز اختلال حرکتی است. درمان دارویی منقطع اثربخشی کمتری نسبت به دوزاژ منظم دارد، اما کاهش تدریجی دوز می‌تواند سبب بهبود عملکرد اجتماعی در بسیاری از بیماران اسکیزوفرنی گردد که در دوز‌های بالا نگه داشته شده‌اند.

با این حال در صورت قطع کامل دارو‌ها میزان عود در طی ۶ ماه تا ۶۰ درصد است. فرآورده‌های تزریقی طولانی اثر (ریسپریدون، پالیپریدون، اولانزاپین، آریپیپرازول) زمانی مورد استفاده قرار می‌گیرند که عدم کمپلیانس بیمار در درمان خوراکی سبب عود علائم گردد؛ اما این فرآورده‌ها را نباید به عنوان دارو‌های جایگزین در نظر گرفت، زیرا این دارو‌ها از نظر اندیکاسیون مصرف، فواصل تزریق، مناطق/ حجم تزریق و عوارض جانبی احتمالی با یکدیگر متفاوتند.

در بیماران مقاوم به درمان، تغییر دارو به کلوزاپین معمولا سبب بهبود سریع می‌گردد، اما به دلیل تأخیر طولانی در پاسخ در برخی موارد لازم است جهت دستیابی به حداکثر منافع درمان ۶تا ۹ ماه ادامه یابد. دارو‌های آنتی سایکوتیک می‌توانند طیف وسیعی از عوارض جانبی را داشته باشند که شامل: لتارژی، افزایش وزن، افت فشارخون وضعیتی، یبوست و خشکی دهان می‌باشد. علائم اکستراپیرامیدال نظیر دیستونی، آکاتیزی و آکینزی نیز با مصرف دارو‌های نسل اول شایع بوده و چنانچه به طور خاص مورد توجه قرار نگیرد، می‌تواند سبب قطع دارو توسط بیمار شود. علائم آنتی کولینرژیک و پارکینسونی به‌تری هگزی فنیدیل ۲ میلی گرم ۲ بار در روز یا بنزتروپین مسیلات ۲-۱ میلی گرم ۲ بار در روز به خوبی پاسخ می‌دهد.

آکاتیزی ممکن است به بتابلوکر‌ها پاسخ دهد. عوارض جانبی جدی‌تر و گاهی تهدید‌کننده حیات در موارد نادر ممکن است رخ دهد که شامل: هیپرپرولاکتینمی، آریتمی بطنی، انسداد گوارشی، پیگمانتاسیون شبکیه، یرقان انسدادی و سندرم نورولپتیک بدخیم (که با هیپرترمی، اختلال عملکرد اتونوم، سفتی عضلانی و افزایش سطوح کراتین فسفوکیناز مشخص می‌گردد) است. جدی‌ترین عوارض جانبی کلوزاپین آگرانولوسیتوز با میزان بروز ۱ درصد و القاء تشنج با میزان بروز ۱۰ درصد است. شمارش هفتگی گلبول‌های سفید خون به ویژه در خلال ۳ ماه اول درمان لازم است.

به نظر می‌رسد که خطر بروز دیابت ملیتوس نوع ۲ در اسکیزوفرنی افزایش یافته و دارو‌های نسل دوم نسبت به دارو‌های قدیمی‌تر اثرات زیانبارتری را برروی تنظیم گلوکز دارند که مستقل از اثر چاق کنندگی آن‌ها است. کلوزاپین، اولانزاپین و کوتیاپین بیش از سایر دارو‌های آنتی سایکوتیک آتیپیک سبب هیپرگلیسمی، افزایش وزن و هیپرتری گلیسریدمی می‌شوند. در صورت مصرف این دارو‌ها پایش دقیق سطوح گلوکزو لیپید پلاسما لازم است. ایک عارضه جدی مصرف طولانی مدت دارو‌های آنتی سایکوتیک نسل اول دیس کینزی تأخیری است که با حرکات تکراری، غیرارادی و بالقوه غیرقابل برگشت زبان و لب‌ها (تریاد بوکو – لینگو – ماستیکاتوری) و در حدود نیمی از موارد باکره آتتوز مشخص می‌شود.

میزان بروز دیس کنیزی تأخیری ۴-۲ درصد به ازای هر سال مصرف دارو و میزان شیوع آن در بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت قرار دارند، ۲۰ درصد است. میزان شیوع با بالارفتن سن، مصرف دوز کامل و طول مدت مصرف دارو افزایش می‌یابد. به نظر می‌رسد که خطر بروز این عارضه با دارو‌های نسل دوم پایین‌تر باشد. علت بروز دیس کینزی تأخیری ممکن است شامل تشکیل رادیکال‌های آزاد و شاید شکست انرژی می‌توکندریایی باشد. ویتامین E چنانچه در مراحل اولیه سندرم تجویز گردد، می‌تواند سبب کاهش حرکات غیرارادی غیرطبیعی شود.

مطالعه CATIE که یک پژوهش در مقیاس وسیع در زمینه کارآیی دارو‌های آنتی سایکوتیک در بیماران دنیای واقعی» است، میزان بالایی از قطع درمان را در عرض ۱۸ ماه نشان داد. در این مطالعه اولانزاپین بسیار مؤثرتر از کوتیاپین، ریسپریدون، پرفنازین یا زیپراسیدون بوده اما میزان قطع مصرف آن نیز به دلیل افزایش وزن و اثرات متابولیک آن بالاتر بود. جالب این که پرفنازین که یک داروی نسل اول است چندان کم اثرتر از دارو‌های جدیدتر نبود.

درمان دارویی اسکیزوفرنی به تنهایی کافی نیست. ثابت شده که تلاش در جهت آموزش خانواده و سایر اجتماعات مرتبط با بیمار جهت حفظ و بهینه‌سازی نتایج درمانی لازم است. استفاده از یک مدل درمانی شامل تیم چند نفر‌های که بیمار را در سطح جامعه به دقت پیگیری و پایش نماید با اثرات سودمند درمانی به سزایی همراه بوده است.