پریون چیست؟ بیماری کروتزفلد جاکوب یا جنون گاوی چیست؟
آیا ممکن است یک ذره پروتئینی بدون داشتن ماده ژنتیکی چه DNA و چه RNA تکثیر کند و باعث بیماری هم بشود؟ ظاهراً پاسخ باید منفی باشد و وقوع چنین پدیده ای خلاف قاعده ای به نظر می رسد که از نیم قرن قبل از زمان کشف شدن ترکیب شیمیایی ژن ها و ساختار مولکولی آنها مسلم فرض شده است. تکثیر همه اشکال حیاتی از ساده ترین آنها یعنی ویروس و باکتری تا ارگانیسم های پرسلولی به دوباره سازی DNA (یا RNA) حاوی کدهای ژنتیکی وابسته است که پروتئین ها بر مبنای آنها ساخته می شوند.اما مجموعه ای از حوادث در جریان تحقیقات در مورد گروه هایی از بیماری های نادر مغزی که امروزه آنها را «آنسفالوپاتی های اسفنجی شکل مسری» می نامند باعث به وجود آمدن حوزه جدیدی در مطالعات زیست شناختی شد و در نیمه دوم قرن بیستم به فاصله بیست سال برای دو دانشمند جایزه نوبل پزشکی یا فیزیولوژی را به ارمغان آورد.
دست کم از ۲۰۰ سال پیش یک بیماری شگفت آور در گوسفندان به نام «اسکرپی» (Scrapie) شناخته شده بود که با زوال پیش رونده دستگاه عصبی مرکزی همراه بود. این بیماری که مسری بودن آن بین گوسفندان از بیش از یکصد سال پیش توصیف شده است، گوسفندان ۲ تا ۵ ساله را گرفتار می کند و دوره پنهانی (فاصله زمانی بین آلودگی با عامل بیماری، و ظهور علائم) طولانی مدتی بین یک تا دو سال دارد. اولین علائم بیماری تغییرات رفتاری گوسفند مثل ناآرامی و بی قراری است، سپس حیوان دچار کاهش وزن و ضعف می شود، در سر و گردن لرزش پیدا می کند و هماهنگی عضلانی اش را از دست می دهد، گوسفند مبتلا شروع به خاراندن بدنش با اشیا می کند و نام بیماری هم از همین رفتار حیوانات مبتلا گرفته شده است. (scrape=مالیده شدن) حیوانات مبتلا در طول ۵/۱ تا ۶ ماه می میرند، در کالبدشکافی حفرات متعددی در مغز جانوران مبتلا و اسفنجی شدن آنها مشهود است. احتمال داده می شد که استفاده از مرتع مشترک باعث انتقال بیماری بین حیوانات شود.
در همان حال در دهه ۱۹۲۰ دو عصب شناس آلمانی هانس گرهارد کروتزفلد و آلفونس ماریا جاکوب بیماری نادرکشنده تحلیل برنده مغزی را در انسان توصیف کردند.
این بیماری مردان و زنان را به نسبت مساوی در حدود ۶۰ سالگی گرفتار می کرد. بیماران دچار علائم روانی و رفتاری مبهمی می شدند که پس از هفته ها و ماه ها به زوال عقل پیش رونده منتهی می شد و اغلب با حرکات غیرطبیعی بدن و اختلال دید همراه بود. بیماری درمان پذیر نبود و در کمتر از یک سال از شروع علائم به مرگ منتهی می شد. کالبدشکافی این بیماران هم ایجاد حفرات در مغز و اسفنجی شدن آن را نشان می داد. علت بیماری نامعلوم بود.
درادامه ماجرا به دهه ۱۹۵۰ می رسیم که کارلتون گایدشک متخصص اطفال و بیماری های عفونی از دانشگاه هاروارد در انستیتو پاستور تهران به پژوهش مشغول بود. او در سال ۱۹۵۵ از طرف موسسه پزشکی «والتر و الیزا» در ملبورن استرالیا به عنوان پژوهشگر بازدیدکننده دعوت شد. او ضمن کار در این موسسه با بیماری عجیبی آشنا شد که در میان قبیله fore درکوهستان های شرقی پاپوای گینه نو شایع و بومیان آن را کورو (kuru) به معنای رعشه می نامیدند. اولین علائم بیماری با درد مفاصل و سردرد شروع می شد و به طور شاخص با از دست رفتن هماهنگی عضلات، لرزش و زوال عقل ادامه می یافت. بیماری پس از شروع علائم مداوماً پیشرفت می کرد و دو سال پس از شروع علائم مرگ بیمار را باعث می شد. کالبدشکافی این بیماران هم اسفنجی شدن مغز را نشان می داد. سال ها بود که پژوهشگران اعتقاد داشتند که این بیماری وراثتی است، هر چند الگوی بروز بیماری که اغلب زنان بزرگسال و کودکان از هر دو جنس را مبتلا می کرد و مردان بزرگسال ندرتاً به آن مبتلا می شدند، برای یک بیماری وراثتی غیرمعمول بود.
گایدشک با زندگی در میان این قبیله و مطالعه کردن زبان و فرهنگ آنها به کالبدشکافی افراد فوت شده به علت این بیماری پرداخت. او توانست ثابت کند که بیماری ماهیت عفونی و مسری دارد نه وراثتی. او نمونه هایی از بافت مغزی افراد فوت شده از کورو را به مغز شمپانزه ها تزریق کرد؛ میمون ها نهایتاً دچار بیماری مشابه انسان شدند و به علت آن مردند. همچنین او توانست الگوی غیرمعمول بروز بیماری را توضیح دهد. بیماری به علت مراسم آدم خواری افراد فوت شده که جزیی از مراسم سوگواری بود بین انسان ها انتقال می یافت. از آنجایی که زنان و کودکان در این مراسم مغز متوفی را می خوردند و عامل عفونی ناشناس که در مغز قرار داشت، بیماری بیشتر آنها را مبتلا می کرد.
گایدشک در سال ۱۹۵۹ به ریاست آزمایشگاه های ویروس شناسی و عصب شناسی موسسه های ملی بهداشت (NIH) آمریکا رسید و به تحقیقات خود در زمینه این دسته بیماری ها که اکنون آنسفالوپاتی های اسفنجی شکل نامیده می شوند، ادامه داد.نکته عجیب در انتقال تجربی بیماری به حیوانات این بود که عامل عفونی اسرارآمیز عامل بیماری در مقابل تابش اشعه ماوراءبنفش (که اسید های نوکلئیک را متلاشی می کند) مقاومت می کرد و تنها با عواملی که پروتئین ها را تجزیه می کنند غیر فعال می شد. او معتقد بود که عامل این بیماری ها ویروسی با عمل تدریجی و کند است که شاید توانایی نهفته ماندن در بدن بیمار برای مدت طولانی را دارد و برای همین است که این بیماری ها دوره پنهانی طولانی و سیری کند دارند. این ویروس ها را ویروس های کند (Slow viruses) نامیدند و گایدشک که علاوه بر پژوهش در ویروس شناسی در حوزه های مختلفی مانند یادگیری و رفتار، رشد کودک، تکوین فرهنگ های بدوی، ژنتیک و ایمنی شناسی فعالیت کرده بود در سال ۱۹۷۶ جایزه نوبل پزشکی را دریافت کرد.
اما ماجرا به اینجا ختم نشد. پنج سال بعد در ۱۹۸۲ ادعای استانلی پروسنر استاد عصب شناسی و بیوشیمی دانشگاه کالیفرنیای سان فرانسیسکو باعث پیچیده تر شدن قضایا شد. پروسنر در زمانی که دوره دستیاری عصب شناسی را می گذراند مسئولیت بیماری را به عهده داشت که به علت بیماری کروتزفلد _ جاکوب فوت کرده بود. این امر باعث جلب علاقه او به این طبقه کمتر شناخته شده بیمار های تحلیل برنده عصبی یعنی آنسفالوپاتی های اسفنجی شکل شد. او در سال ۱۹۷۴ آزمایشگاهی را برای تحقیق در مورد بیماری اسکرپی بر پا کرد و در سال ۱۹۸۲ ادعا کرد که عامل ایجادکننده بیماری را جدا کرده است. او مدعی شد که عامل بیماری زا که او آن را پریون (prion) می نامید با سایر عوامل بیماری زا مانند باکتری یا ویروس متفاوت است زیرا تنها از پروتئین متشکل است و فاقد ماده ژنتیکی DNA یا RNA است که همه اشکال حیاتی برای تکثیر به آن نیازمندند. نظرات پروسنر با ناباوری عمومی جامعه علمی روبه رو شد اما حوادث بعدی صحت نظریه پروسنر را ثابت کرد.
در سال ۱۹۸۶ بیماری ای کشنده مشابه اسکرپی در میان گاو ها در انگلیس همه گیری پیدا کرد. این بیماری را که مانند اسکرپی با اسفنجی شدن مغز همراه بود «آنسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی» (BSE) نامیدند. بیماری دارای دوره نهفتگی طولانی بین ۲ تا ۵ سال است و علائم آن شامل تغییرات رفتاری مانند هیجان زدگی و بی قراری حیوان و از دست رفتن پیش رونده هماهنگی عضلانی و کارکرد حرکتی حیوان است. در مراحل پیشرفته بیماری کاهش وزن و انقباضات ظریف عضلانی در گردن و تنه حیوان بروز می کند و حیوان به شیوه ای غیرطبیعی و اغراق شده گام برمی دارد و از گله جدا می شود. مرگ معمولاً در طول یک سال از شروع علائم رخ می دهد و درمانی هم وجود ندارد.این بیماری پس از ظهور در سال ۱۹۸۶ در جنوب انگلیس همه گیری ایجاد کرد و مواردی از آن در اروپا و کانادا هم گزارش شد. در هنگام ظهور BSE در مورد احتمال انتقال آن به انسان نگرانی هایی ایجاد شده بود. در ابتدای سال۱۹۹۶ مواردی از ابتلا به بیماری کروتز فلد _ جاکوب (CJD) در افراد جوان تر از سن معمول شیوع بیماری یعنی ۵۰ سال دیده شد و بررسی ها نشان دهنده گونه جدیدی از CJD بود. پژوهش وجود عامل ژنتیکی در بیماری را رد کرد و نشان داد که انتقال در نتیجه در معرض قرار گیری بافت های گاو های مبتلا به BSE از طریق خوراکی است.به این ترتیب گزارش پروسنر در انگلیس مورد توجه ملی قرار گرفت و نشان داده شد عامل پروتئینی مسری عامل BSE با پرشی میان گونه ای به این انسان منتقل شده است. در مورد خود BSE هم ظاهراً پریون عامل بیماری اسکرپی در گوسفندان از طریق اضافه کردن مکمل های غذایی پروتئینی به دست آمده از گوسفند های آلوده به غذای گاو ها باعث انتقال بیماری به آنها شده بود. پروسنر در سال ۱۹۹۷ به خاطر پژوهش هایش در این حوزه جایزه نوبل پزشکی یا فیزیولوژی را دریافت کرد.
پریون ها واقعاً چه هستند
پریون که کوتاه شده عبارت «ذره پروتئینی مسری» است در واقع شکل نابجای یک پروتئین طبیعی و بی ضرر (PrPc) موجود در غشای سلولی نورون های مغزی و برخی سلول های دیگر در پستانداران و پرندگان است. عمل فیزیولوژیک پروتئین طبیعی نامعلوم است. شکل بیماری زای پروتئین (PrPsc) با تغییر شکل فضایی و سه بعدی شکل طبیعی به وجود می آید. این تغییر شکل ممکن است به علت جهش در ژن های کدکننده پروتئین طبیعی در بدن باشد یا به علت ورود پریون (یا پروتئین غیرطبیعی) از طریق عفونت به وجود آید. پروسنر در ابتدا پیشنهاد کردکه حضور پریون یا پروتئین تغییر شکل یافته به نوعی که کاملاً شناخته نشده است باعث ایجاد واکنشی زنجیره ای می شود که PrP های طبیعی را تغییر شکل می دهد و ذرات عفونی جدیدی به وجود می آورد.
پروسنر در مقالات بعدی خود مکانیسم دیگری را برای تکثیر پریون ها در مغز پیشنهاد کرد که نیازی به اثر مستقیم پروتئین پریون بر پروتئین طبیعی ندارد.
پیشنهاد او این است که پروتئین طبیعی (N) و پروتئین پریونی (P) نتیجه یک مسیر متابولیسمی پس از ترجمه از (post-translationall DNA هستند که دارای دو شعبه است که به P یا N ختم می شود. حضور P اثر پسخوراند منفی بر شاخه منتهی به N دارد، به این ترتیب حضور P باعث تولید کمتر و کمتر N و تولید بیشتر و بیشتر P می شود.
از طرف دیگر پروتئین غیرطبیعی (پریون) نسبت به عمل آنزیم پروتئاز سلولی مقاوم است، بنابراین در مجموع تجمع پریون ها در سلول های عصبی رخ می دهد و پس از پلیمریزه شدن تشکیل فیبر یل هایی را می دهند که نهایتاً باعث تخریب سلول های عصبی می شود و برحسب ناحیه ای از مغز که تخریب می شود علائم مربوط بروز می کند.انتقال پریون ها به مغز از طریق آکسون سلول های عصبی رخ می دهد و احتمالاً از راه جریان رو به عقب (retrograde flow) وزیکول های حاوی پریون است.راه دیگر انتقال احتمالاً از راه خون و از راه سلول های دستگاه ایمنی است. نکته مهم این است که پریون ها باعث بروز واکنش التهابی از طرف دستگاه ایمنی نمی شوند چرا که پریون ها از لحاظ ترکیب شیمیایی مشابه پروتئینی طبیعی در بدن هستند و تنها شکل فضایی متفاوتی دارند بنابراین «خودی» محسوب می شوند.ظاهراً برای انتقال پریون ها بین جانوران تماس مستقیم با بافت های مبتلا لازم است. مثلاً در موارد بیماری کرونز فلد- جاکوب (CJD) در گذشته ناشی از انتقال عامل بیماری از راه تزریق هورمون رشد (GH)- که در آن زمان از غدد هیپوفیز انسانی استخراج می شد- پیوند قرنیه و نیز از طریق وسائل جراحی مغز بوده است. پریون ها چون فاقد اسید نوکلئیک هستند در برابر روشی از استریلیزه کردن در اتوکلاو که در گذشته برای اغلب وسائل جراحی به کار می رفت مقاوم هستند. امروزه با اجرای دستورالعمل های جدید استرلیزاسیون امکان این انتقال برطرف شده است. همچنین با توجه به همه گیری جنون گاوی و بروز نوع جدید CJD در جوانان در انگلیس و چند کشور دیگر تصور می رود که مصرف غذایی بافت های آلوده حیوانات (بر حسب آنکه چقدر حاوی بافت های عصبی باشد) باعث تجمع تدریجی پریون ها در بدن در بروز بیماری شود، همانطور که مراسم آدمخواری در انتقال بیماری «کورو» نقش داشت.
پریون های مفید
همه پریون ها خطرناک نیستند: در واقع امروزه می دانیم که پریون ها در بسیاری (شاید همه) گیاهان و جانوران موجودند. از این لحاظ دانشمندان استدلال می کنند که این پروتئین های تغییر شکل یافته باید نوعی امتیاز تکاملی را به میزبان خود اعطا کنند. این نظر در بررسی ای که در مورد نوع خاصی از خزه که کف جنگل ها را می پوشاند ثابت شد. به طور طبیعی ویروس های بیماری زا در خزه می توانند از بخش آلوده خزه به بخش غیر آلوده، هنگامی که این نواحی آنقدر کنار هم رشد کنند که سلول های بیرونی آنها با هم در تماس باشد، انتقال یابند، اما پریون هایی از خزه های آلوده به ویروس کشف شد که ظاهراً به نواحی محیطی خز ه های غیرآلوده به ویروس مهاجرت می کنند. این پریون ها باعث مرگ سلول های خزه در بخش های محیطی می شوند و به این ترتیب سدی از سلول های مرده به وجود می آورند که مانع آلودگی بقیه بخش های خزه با ویروس ها می شود زیرا ویروس ها نمی توانند از این سد عبور کنند.
یافته جالب دیگر به سال ۱۹۶۵ مربوط می شود که پژوهشگرانی که به سرپرستی برایان کاکس بر روی مخمر «ساکارومیسس سرویسید» کار می کردند به شکل عجیبی از وراثت در این جاندار برخوردند که آن را عنصر [PSIt ] نامیدند. در سال ۱۹۹۴ رید ویکیز پیشنهاد کرد که [PSIt] و یک عنصر وراثتی دیگر در واقع هر دو پریون هستند. همچنین مشخص شد که پروتئین هایی که اصطلاحاً «پروتئین های شوک حرارتی»، نامیده می شوند می توانند اثرات [PsI ]را کاهش دهند. پژوهشگران در مورد نقش توالی اسید های آمینه در توانایی پروتئین PSI در تبدیل به شکل پریونی و غیرپریونی به تحقیق پرداختند. این پژوهش ها باعث شد که سوزان لیندکویست از موسسه وایتهد در کمبریج ماساچوست پیشنهاد کند که تبدیل این پروتئین به شکل پریونی در بعضی موقعیت ها ممکن است در این مخمر امتیازاتی داشته باشد و بنابراین باعث حفظ آن طی تکامل شده است. بعدها در این مخمر پروتئین های دیگر هم کشف شدند که به نظر می رسد پریون باشند.پریون ها همچنین به طور نظری به حافظه و فرآیند تمایز سلولی (که طی آن سلول های پایه ای به سلول های تخصصی بدل می شوند) ارتباط داده شده اند.در پژوهشی که گروهی از دانشمندان دانشگاه کلمبیا در نیویورک به سرپرستی اریک کندال انجام داده اند نشان داده شده یک پروتئین پریونی به نام CPEB ممکن است به حفظ خاطرات در سلول های عصبی کمک کند. عبور یک سیگنال گذرای الکتریکی از سلول های مغزی باعث می شود CPEB به صورت پریونی (تغییر شکل یافته) خود درآید _ با توجه به مقاومت این شکل در برابر پروتئاز های سلولی _ ممکن است این پدیده به ایجاد یک رد دائمی خاطره کمک کند.CPEB پروتئینی است که در محل اتصالات سلول های عصبی یا در سیناپس ها بین سلول های عصبی قرار می گیرد.
وقتی CPEB فعال است باعث تولید پروتئین های دیگری می شود که به سلول عصبی امکان ایجاد پیوند های جدید و محکم تری با سلول همسایه می دهد. این فرآیند اساس حافظه است.کندال و همکارانش که چگونگی عمل CPEB را بررسی می کردند با داخل کردن CPEB را به درون سلول های مخمر مشاهده می کردندکه CPEB به شکل پریونی خود تبدیل شد و تکثیر کرد و نسل بعدی سلول ها به ارث رسیدند. به گفته کندال «آنها دقیقاً مانند یک پریون عمل کردند.»بنابراین کندال براساس این مشاهدات الگویی را در مورد چگونگی تشکیل خاطرات بسط داد. هر تجربه ما باعث فرستاده شدن سیگنال های الکتریکی در طول سلول عصبی می شود که سیناپس های معینی را در آن تحریک می کند. این تحریک CPEB را به نظر کندال به شکل فعال پریونی آن بدل می کند.پروتئین های پریونی می توانند تکثیر کنند و به همراه هم اتصال بین دو سلول عصبی مجاور را محکم تر کنند.
اما این یافته ها احتمال اینکه پروتئین های پریونی در همه انواع کارکردهای اساسی زیست شناختی نقش داشته باشند را افزایش می دهد و به قول سوزان لیندکویست: «ممکن است پریون ها به تعداد فراوانی موجود باشند، پریون هایی که ژن های سلولی را خاموش و روشن می کنند و به این ترتیب می توانند به اصطلاح با میانبر زدن DNA، به نسل بعد به ارث برسند.»
به نظر او این جنبه زیست شناختی پروتئین احتمالاً بسیار قدیمی است و منشاء آن به سرآغاز حیات باز می گردد.
Nature, 30Dec.2003
Britannica Encyclopedia
Wikipedia Free Encyclopedia
(http://en.wikipedia.org)
