واسکولیت ریوی و خون‌ریزی آلوئولی منتشر ریه: علل، علایم، تشخیص و درمان

سندرم‌های خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای ریه (DAH) در بر گیرنده گروه متنوعی از مقوله‌های اختصاصی هستند که مشخصه آنها گسیختگی غشای مویرگی – حبابچه‌ای است که منجر به خون‌ریزی به درون فضای حبابچه‌ای می‌شوند. متأسفانه مبتلایان به خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای همیشه با نشانه‌ها، علائم و یافته‌های آزمایشگاهی و پرتونگاشتی که حاکی از تشخیص زمینه‌ای خاصی باشند تظاهر نمی‌یابند

اغلب خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای بدون ویژگی‌های مشخص کننده یک علت خاص یافت می‌شود. مشخصه همه سندرم‌های خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای، حملهٔ ناگهانی سرفه، تب و تنگی نفس است. خلط خونی شایع است ولی در تمام موارد دیده می‌شود زیرا ممکن است در یک‌سوم بیماران مبتلا به خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای وجود نداشته باشد. یافته‌های جسمانی عموماً غیر اختصاصی هستند گرچه ممکن است ناهنجاری‌های چشمی، بینی- حلقی، یا پوستی، یک واسکولیت سیستمیک یا بیماری کلاژن – عروقی را به عنوان علت مطرح سازند. معاینهٔ دمی، سوفل سیستولی حاکی از تنگی میترال یا شواهدی از پرفشاری ریه را آشکار سازد. افت سطح هموگلوبین، وجود مایع خونی افزایش یابنده در لاواژ برونشی – حبابچه‌ای پیاپی و ارتشاح‌های تکه تکهٔ جدید در تصویربرداری از ریه به نفع تشخیص خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای می‌باشند.

سایر یافته‌های غیر طبیعی آزمایشگاهی ممکن است شامل ازوت می‌باشد که حاکی از سندرم ریوی -کلیوی است. در این بستر، تجزیهٔ ادرار که نشان دهندهٔ پروتئینوری، هماچوری و قالب‌های گویچه‌های سرخ است معمولاً دیده می‌شود. ممکن است سرعت رسوب گویچه‌های سرخ به خصوص در آنهایی که دچار بیماری سیستمیک زمینه‌ای هستند افزایش یابد. برخی بیماری‌های ریوی که مشخصه آنها خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای می‌باشد با تولید آنتی‌بادی‌های ضد سیتوپلاسم نوتروفیل (ANCA) علیه آنتی‌ژن‌های سیتوپلاسمی نوتروفیل‌ها یا آنتی‌بادی‌هایی علیه غشای پایه گلومرولی همراه هستند. آزمایش ANCA مخصوصاً می‌تواند نقش مهمی در بررسی‌های تشخیصی خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای ایفا کند چون از آن در تشخیص و طبقه‌بندی و اسکولیت‌های ریوی متنوعی که باعث خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای می‌شوند استفاده می‌شود. دو الگوی ایمونوفلورسانس عمده را می‌توان در آزمایش ANCA مشاهده کرد: رنگ‌پذیری منتشر سرتاسر سیتوپلاسم (e-ANCA) یا رنگ‌پذیری دور هسته (p-ANCA). آنتی‌ژن‌های ویژه‌ای که آنتی‌بادی‌های ضد سیتوپلاسم نوتروفیل علیه آنها عمل می‌کنند شامل پروتئیناز ۳ (3-PR) و میلوپراکسیداز (MPO)‌ می‌باشند؛ ولی به طور بارز باعث ایجاد الگوی e-ANCA و دومی به طور بارز باعث ایجاد الگوی p-ANCA‌ می‌شود.

همهٔ سندرم‌های خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای با سه الگوی متمایز بافت‌شناختی مشخص می‌شوند. خون‌ریزی ریوی کم‌رنگ (bland) ناشی از خون‌ریزی حبابچه‌ای بدون التهاب یا تخریب ساختمان‌های حبابچه‌ای است. این الگو در وضعیت‌هایی دیده می‌شود که یا افزایش فشار هیدروستاتیک مویرگ ریوی وجود دارد مثل نارسایی احتقانی قلب یا تنگی دریچه میترال، یا از داروهای ضد انعقادی خاصی استفاده شده است. آسیب منتشر حبابچه‌ای در اثر انواعی از عفونت‌های ریوی، بیماری‌های بافت همبندی و داروها ایجاد می‌شود. آسیب منتشر حبابچه‌ای در سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) به هر علت نیز دیده می‌شود. از نظر بافت‌شناسی دیواره حبابچه‌ها اداماتو به نظر می‌رسند و با غشاهای هیالینی مفروش شده‌اند. شایع‌ترین الگوی بافت‌شناختی که در نمونه به دست آمده از ریهٔ بیماران مبتلا به خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای دیده می‌شود التهاب مویرگ‌های ریه (pulmonary capillaritis) می‌باشد که با ارتشاح نوتروفیلی تیغه‌های حبابچه‌ای مشخص می‌گردد. این امر به ترتیب منجر به نکروز، از بین رفتن یکپارچکی ساختمانی مویرگ و خروج گویچه‌های سرخ از داخل مویرگ‌ها به درون فضای بینابینی و فضاهای حبابچه‌ای می‌گردد. این یافته در انواع مختلفی از بیماری‌های بافت همبندی دیده می‌شود و شایع‌ترین الگــــوی بافت‌شناختی واسکولیت‌های ریوی است.

واسکولیت‌های ریوی نمایندهٔ گروهی از مقوله‌های خاصی هستند که بسیاری از آنها با افزایش سطح آنتی‌بادی‌های ضد سیتوپلاسم نوتروفیل (ANCA) همراه می‌باشند. این مقوله‌ها شامل گرانولوماتوز واگنر، پلی آنژئیت میکروسکویی، سندرم چرچ-اشتراوس، و سندرم‌های واسکولیتی خاص ناشی از دارو می‌باشند. گلومرولونفریت اندک ایمنی (pauci-immune) بدون شواهد بیماری خارج کلیوی اختلالی است که متعلق به طیف گرانولوماتوز وگنر و پلی آنژئیت میکروسکوپی قلمداد می‌گردد چون ویژگی‌های بافت‌شناختی آن قابل افتراق از این بیماری‌ها نبوده و برخی بیماران نهایتاً دچار تظاهرات خارج کلیوی (ریوی) می‌شوند. گرانولوماتوز وگنر یک واسکولیت گرانولومی نکروز دهندهٔ سیستمیک است که اغلب عروق با اندازهٔ کوچک و متوسط در مجاری هوایی فوقانی، دستگاه تنفسی تحتانی و کلیه را درگیر می‌کند.

گرچه این سه گانه همیشه در تظاهر اولیه این بیماری دیده نمی‌شود به طوری که فقط ۴۰ درصد مبتلایان در زمان تظاهر دچار بیماری ریوی هستند اما ۸۰ تا ۹۰ درصد بیماران نهایتاً دچار گلومرولونفریت می‌شوند. شایع‌ترین تظاهرات این بیماری از نوع ریوی می‌باشند که با سرفه، درد سینه، خلط خونی و تنگی نفس مشخص می‌شوند. علائم جسمانی مثل تب و کاهش وزن و هم‌چنین علائم ناشی از درگیری پوست، چشم، قلب، سیستم عصبی و گرانولوماتوز وگنر با یافته‌های بالینی و با وجود آنتی‌بادی‌های ضد سیتوپلاسم نوتروفیل در گردش خون که در ۹۰ درصد تمام بیماران دیده می‌شوند تقویت می‌گردد. ده درصد باقی‌مانده ANCA منفی هستند. در بیماران ANCA مثبت معمولاً آنتی‌بادی‌ها علیه 3-PR‌ می‌باشند؛ با این حال ممکن است ۱۰ تا ۲۰ درصد آنتی‌بادی‌های ممکن است درگیری دوطرفه و ارتشاح‌هایی را نشان دهد که در سایر بیماری تکامل پیدا می‌کنند. گرهک‌های ریوی شایع هستند و ممکن است حفره‌دار شوند. تراوش [جنبی] و آدنوپاتی شایع نیستند. عکس ساده یا اسکن توموگرافی کامپیوتری از سینوس‌ها به تشخیص درگیری مجاری هوایی فوقانی کمک می‌کنند. نمونه‌برداری از محلی که بیماری فعال وجود دارد عموماً برای اثبات تشخیص گرانولوماتوز وگنر ضروری است. وجود التهاب گرانولومی شایع است اما واسکولیت حقیقی فقط در ۳۵ درصد بیماران دیده می‌شود. نمونه‌برداری از کلیه ترجیح داده می‌شود چون انجام آن آسان‌تر است و بیشتر اوقات نمونه‌برداری از ریه را مد نظر قرار داد. از نظر آسیب‌شناختی مشخصهٔ گرانولوماتوز وگنر واسکولیت نکروز دهندهٔ عروق کوچک و متوسط و التهاب گرانولومی است. رنگ‌آمیزی‌ها و کشت‌های ویژه برای رد عفونت‌هایی که می‌تواند منجر به یافته‌های مشابهی گردند باید انجام گیرد.

پلی آنژئیت میکروسکویی

پلی آنژئیت میکروسکویی، نوعی واسکولیت سیستمیک نکروز دهندهٔ عروق کوچک است که در همهٔ موارد کلیه‌ها را درگیر می‌کند در حالیکه درگیری ریوی فقط در اقلیتی از بیماران (۱۰ تا ۳۰ درصد) رخ می‌دهد. شیوع این بیماری نادر، یک تا سه مورد در 100000 است ولی شایع‌ترین علت سندرم ریوی – کلیوی است. اغلب قبل از بروز بیماری یک مرحلهٔ پیشی درآمد طولانی با مشخصهٔ علائم جسمانی (constitutional) و به دنبال آن گلومرولونفریت سریعاً پیش‌رونده (RPGN) عارض می‌شود. در بیمارانی که دچار درگیری ریوی می‌شوند خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای ثانویه به التهاب مویرگی شایع‌ترین تظاهر است. درگیری مفصلی، پوستی، سیستم اعصاب محیطی و گوارشی نیز می‌تواند دیده شوند. هفتاد درصد مبتلایان به پلی آنژئیت میکروسکوپی، ANCA مثبت هستند که اکثر آنها دارای آنتی‌بادی‌های ضد میلوپراکسیداز می‌باشند. چون آنتی‌بادی‌های ضد میلوپراکسیداز و ضد PR₃‌ می‌تواند هم در پلی آنژئیت میکروسکوپی و هم در گرانولوماتوز وگنر مثبت باشند این بیماری‌ها را نمی‌توان بر اساس الگوی آنتی‌بادی‌های سیتوپلاسمی ضدنوتروفیل (ANCA) افتراق داد. با این حال این دو بیماری را می‌توان از لحاظ آسیب‌شناختی افتراق داد زیرا مشخصهٔ پلی آنژئیت میکروسکوپی واسکولیت نکروز دهندهٔ کانونی – قطعه‌ای است که وریدچه‌ها، مویرگ‌ها، شریانچه‌ها و شریان‌های کوچک را بدون شواهد بالینی یا آسیب‌شناختی التهاب نکروز دهنده گرانولومی درگیر می‌کند. فقدان یا اندک بودن ایمونوگلبولین‌های جای گرفته در دیواره‌های عروق، پلی آنژئیت میکروسکوپی را از واسکولیت عروق کوچک ناشی از مجموعه‌های ایمنی مثل پورپورای هنوخ- شوئن‌لاین و واسکولیت کرایوگلبولینمیک افتراق می‌دهد.

درمان گرانولوماتوز وگنر و پلی آنژنیت میکروسکوپیک، مشابه هم است. درمان ترکیبی با کورتیکواستروییدها و سیکلوفسفامید، درمان استاندارد است. می‌توان در صورت دستیابی به فروکش، آزاتیوپرین را جایگزین سیکلوفسفامید کرد. در افرادی که دچار بیماری پایدار هستند ممکن است ایمونوگلبولین وریدی مؤثر باشد. درمان‌های بدیعی از جمله‌تری متوپریم – ســولفامتوکسازول، آنتی‌بادی‌های تک دودمانی ضد لنفوسیت و مهارکننده عامل نکروز تومور در کارآزمایی‌ها تا حدودی با موفقیت همراه بوده‌اند.

گرانولوماتوز آلرژیک یا سندرم چرچ- اشتراوس

مشخصه گرانولوماتوز آلرژیک یا سندرم چرچ- اشتراوس سه گانه آسم، هیپرائوزینوفیلی و واسکولیت نکروز دهنده است. بسیاری دیگر از سیستم‌های عضوی از جمله سیستم عصبی، پوست، قلب و دستگاه گوارش نیز ممکن است درگیر شوند.

واسکولیت ممکن است با گرهک‌ها و پورپورانی پوستی همراه باشد. اگرچه ممکن است خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای و گلومرولونفریت نیز عارض شوند اما نسبت به سایر واسکولیت‌های عروق کوچک کمتر شایع می‌باشند. ناتوانی و مرگ و میر اغلب ناشی از عوارض قلبی یا گوارشی یا حمله پایدار آسم (status asthmaticus) و نارسایی تنفسی می‌باشند. آنتی‌بادی‌های سیتوپلاسمی ضدنوتروفیل (ANCAs) در سندرم چرچ – اشتراوس کمتر کمک کننده می‌باشند چــول فقط 50 درصد بیماران ANCA مثبت می‌باشند. آنتی‌بادی‌های ضد میلوپراکسیداز به طور شایع‌تری در این بیماران دیده می‌شوند. از لحاظ آسیب‌شناختی هم یک واسکولیت نکروز دهنده عروق کوچک و هم یک ارتشاح التهابی غنی از ائوزینوفیلی همراه با گرانولوم‌های نکروز دهنده رویت می‌شوند. اکثر بیماران به کورتیکواستروییدها به خوبی پاسخ می‌دهند ولی در موارد مقاوم، ممکن است به دیگر داروهای سرکوب کنندهٔ ایمنی مانند سیکلوفسفامید نیاز باشد.

دیگر علل به خوبی شناخته شده التهاب مویرگ‌های حبابچه‌ای عبارتند از: واسکولیت‌های سیستمیک، بیماری‌های کلاژن -عروقی، سندرم آنتی‌بادی ضد غشای ] پایه[گلومرولی (سندرم گودپاسچر) و پورپورای هنوخ- شوئن لاین. سندرم گودپاسچر، موجب خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای همراه باگلومرولوتفریت می‌شود که علت آن آنتی‌بادی‌های ضد غشای پایه گلومرولی هستند که علیه زنجیرهٔ کلاژن نوع IV عمل می‌کنند. این کلاژن در غشای پایه ریه نیز یافت می‌شود. بیش از ۹۰ درصد بیماران مبتلا به سندرم گودپاسچر آنتی‌بادی‌های ضد غشای پایه گلومرولی دارند که در سرم قابل تشخیص می‌باشند. در کسانی که فاقد آنتی‌بادی‌های در گردش هستند ممکن است تشخیص را با نمونه‌برداری از ریه مسجل ساخت گرچه جایگاه ترجیحی برای انجام نمونه‌برداری، کلیه است. حداکثر ۴۰ درصد موارد ممکن است ANCA مثبت نیز باشند که عمدتاً از نوع آنتی‌بادی‌های ضد میلوپراکسیداز (MPO)‌ می‌باشد. از لحاظ آسیب‌شناختی انباشت خطی آنتی‌بادی در طول غشای پایه حبابچه‌ای یا گلومرولی دیده می‌شود که توسط ایمونوفلورسانس مستقیم قابل روایت است. درمان سندرم گودپاسچر، پلاسما فرز و سرکوب ایمنی است و در صورت عدم درمان، منجر به مرگ بیمار می‌شود.

خون‌ریزی یا هموسیدروز ایدیوپاتیک ریوی، با رد سایر علل تشخیص داده می‌شود. بیماران مبتلا به این سندرم، دچار خون‌ریزی منتشر حبابچه‌ای راجعه، بدون بیماری کلیوی یا سیستمیک هستند. از نظر بافت‌شناسی، در ریه خون‌ریزی و تجمع هموسیدرین بدون شواهدی از التهاب دیده می‌شود. درمان عبارت است از درمان حمایتی، سرکوب ایمنی و گاهی پلاسمافرز پاسخ به درمان متغیر است. این سندرم در کودکان شایع‌تر است که پیش آگهی بدتری نسبت به بزرگسالان دارند.