محققان نظریه جدیدی در مورد علت آلزایمر دارند که دیگر ایجاد پلاک مغزی را عامل اصلی نمی‌داند: عامل اصلی شاید کاهش آمیلوئید بتا 42 باشد
در سال 1906، آلویز آلزایمر، روانپزشک و متخصص اعصاب، یکی از روانپزشکان در توبینگن، آلمان، «یک فرآیند بیماری شدید عجیب و غریب در قشر مغز» را گزارش کرد.
مورد زنی 50 ساله بود که مشکل او، از دست دادن حافظه، هذیان، توهم، پرخاشگری و سردرگمی بود که همه اینها تا زمان مرگ نابهنگام پنج سال بعد بدتر شد.
در کالبد شکافی، آلزایمر متوجه پلاک‌های متمایز روی مغزش شد. این پلاک‌ها – توده‌های پروتئین آمیلوئید بتا – هنوز هم به عنوان عامل بیماری آلزایمر در نظر گرفته می‌شوند.
با این حال، این نظریه دو مشکل عمده دارد.
اولاً، توضیح نمی‌دهد که چرا بسیاری از افراد (حتی افراد مسن) در غیاب علائم عصبی مانند از دست دادن حافظه، پلاک‌هایی در مغز خود دارند.
دوم، آزمایش‌های بالینی برای دارو‌هایی که این پلاک‌ها را کاهش می‌دهند ناموفق بوده است – البته فقط به استثنای یک استثنای اخی.
هنگامی که پروتئین آمیلوئید بتا به شکل پلاک‌ها (توده‌های نامحلول) انباشته می‌شود، شکل محلول اولیه پروتئین که وظایف مهمی را در مغز انجام می‌دهد مصرف می‌شود و از بین می‌رود.
برخی از مطالعات نشان داده‌اند که کاهش سطح آمیلوئید بتا محلول – به نام آمیلوئید – بتا 42 – منجر به نتایج بالینی بدتری در بیماران شده است.
در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله بیماری آلزایمر منتشر شده است، بررسی کردیم که آیا میزان پلاک‌ها در مغز یا میزان آمیلوئید بتا 42 باقی‌مانده برای پیشرفت بیماری آلزایمر مهم‌تر است.
برای پاسخ به این سؤال، داده‌های مربوط به گروهی از افرادی را مطالعه شد که دارای یک جهش ژنی ارثی نادر هستند که آنها را در معرض خطر بالای ابتلا به بیماری آلزایمر قرار می‌دهد. شرکت‌کنندگان از مطالعه گروهی شبکه آلزایمر غالباً ارثی بودند.
محققان دریافتند که کاهش آمیلوئید بتا 42مضرتر از مقدار پلاک‌ها (توده‌های نامحلول آمیلوئید بتا) است.
شرکت‌کنندگان به‌طور متوسط سه سال پیگیری شدند و مشخص شد که آن‌هایی که سطوح بالای آمیلوئید بتا 42 در مایع مغزی نخاعی (مایع اطراف مغز و نخاع) داشتند، محافظت می‌شدند و شناخت آنها در طول دوره مطالعه حفظ می‌شد.
این با مطالعات بسیاری همراهی است که عملکرد‌های مهم آمیلوئید بتا 42 را در حافظه و شناخت نشان داده است.
حتی در گروهی که استعداد ژنتیکی آلزایمر را داشتند، کسانی که سطح آمیلوئید بتا 42 در مایع مغزی نخاعی (CSF) بالاتری داشتند، صرف نظر از میزان پلاک‌های مغزشان، از نظر شناختی طبیعی باقی ماندند.
همچنین شایان ذکر است که در برخی از اشکال نادر و ارثی بیماری آلزایمر – به عنوان مثال، در ناقلین به اصطلاح جهش ژن اوزاکا یا جهش قطب شمال – افراد ممکن است دچار زوال عقل با سطوح پایین آمیلوئید بتا 42 و بدون پلاک قابل تشخیص شوند.
این نشان می‌دهد که پلاک‌ها دلیل زوال عقل آنها نیستند، اما سطوح پایین آمیلوئید بتا 42 ممکن است دلیل بیماری باشد.
Lecanemab – یک استثنا اخیر
یافته‌های محققان چگونه بر توسعه دارو و آزمایشات بالینی بیماری آلزایمر تأثیر می‌گذارد؟ تا قبل از آزمایش اخیر با lecanemab، یک داروی زیستی یا آنتی‌بادی که پلاک‌ها را کاهش می‌دهد، همه آزمایش‌های دارویی در بیماری آلزایمر شکست خورده بودند.
برخی از دارو‌ها برای کاهش سطح آمیلوئید بتا 42 طراحی شده‌اند، بر اساس این منطق که اگر سطح پروتئین طبیعی کاهش یابد، بیماران پلاک‌های کمتری را جمع می‌کنند. متأسفانه، این دارو‌ها اغلب وضعیت بیمار را بدتر می‌کردند.
اخیراً گزارش شده است که Lecanemab اثر کوچک اما قابل توجهی در کاهش زوال شناختی دارد. طبق مطالعات قبلی، این دارو باعث افزایش سطح آمیلوئید بتا 42 در CSF می‌شود.
این دوباره با فرضیه جدید مطابقت دارد، یعنی افزایش پروتئین آمیلوئید طبیعی می‌تواند مفید باشد.
زمانی که نتایج کارآزمایی lecanemab منتشر شود، بیشتر خواهیم دانشت. در حال حاضر، تنها چیزی که در اختیار داریم، یک بیانیه مطبوعاتی از سوی سازندگان دارو است.
در آزمایش‌های آینده تمرکز بر سطوح آمیلوئید بتا ۴۲ و اینکه آیا افزایش و بازگرداندن سطوح آن به مقادیر طبیعی به جای هدف قرار دادن آن برای حذف مفید است، مهم خواهد بود.
این کار را می‌توان با استفاده از پروتئین‌های مشابه آمیلوئید-بتا 42 – به اصطلاح “آنالوگ‌های پروتئین” – اما کمتر از پروتئین‌های طبیعی انجام داد.
این رویکرد جایگزین ممکن است به یک راه جدید امیدوار‌کننده برای درمان آلزایمر و سایر بیماری‌های تجمع پروتئین، مانند پارکینسون و بیماری نورون حرکتی تبدیل شود.
