زردی نوزادی چه علت‌هایی دارد؟ راه‌های بررسی و درمان آن کدام‌ها هستند؟
بیلی‌روبین در اثر کاتابولیسم هموگلوبین تولید می‌شود. ابتدا از شکسته شدن حلقه هم heme بیلی وردین و منواکسید کربن به وجود می‌آید. سپس بیلی وردین به بیلی‌روبین تبدیل می‌شود. میزان دفع منواکسید کربن معادل تولید بیلی‌روبین است. به دلیل بیشتر بودن هماتوکریت و کوتاه‌تر بودن طول عمر گلبول‌های قرمز در نوزادان نسبت به بزرگ‌سالان بیلی‌روبین بیشتری تولید می‌شود. بیلی‌روبینمی که در اثر کاتابولیسم هموگلوبین تولید می‌شود، غیر کنژوگه unconjugated است و به آن بیلی‌روبین غیرمستقیم indirect bilirubin نیز می‌گویند.
بیلی‌روبین غیر کنژوگه محلول در چربی است و ممکن است موجب آسیب مغزی شود.
بیلی‌روبین غیر کنژوگه در آب حل نمی‌شود و با اتصال به آلبومین به کبد می‌رسد و پس از اتصال به لیگاندین در داخل هپاتوسیت‌ها توسط آنزیم گلوکورونوزیل ترانسفراز کنژوگه می‌شود.
بیلی‌روبین کنژوگه (یا مستقیم) در آب محلول است و در داخل صفرا و گاهی ادرار دفع می‌شود.
نوزادان به‌ویژه نوزادان نارس مقادیر کمتری لیگاندین و آنزیم گلوکورونوزیل ترانسفراز دارند.
بیلی‌روبین کنژوگه از طریق صفرا وارد روده می‌شود و بیشتر آن در داخل مدفوع دفع می‌گردد.
مقداری از بیلی‌روبین کنژوگه در روده به وسیله گلوکورونیداز رودهای به بیلی‌روبین غیر کنژوگه تبدیل شده و جذب می‌گردد enterohepatic recirculation و مقداری از بیلی‌روبین رودهای توسط باکتری‌ها به Urobilinogen تبدیل می‌شود. اوروبیلینوژن پس از جذب ممکن است از طریق ادرار دفع شود.
تأخیر در دفع مکونیوم که حاوی بیلی‌روبین است، می‌تواند در گردش مجدد رودهای کبدی بیلی‌روبین نقش داشته باشد.
بیلی‌روبین کنژوگه از جفت عبور می‌کند ولی بیلی‌روبین غیر کنژوگه نمی‌تواند از جفت عبور کند.
بیلی‌روبین غیر کنژوگه ناشی از همولیز در جنین از جفت عبور می‌کند و پس از کنژوگه شدن در کبد از طریق صفرا دفع می‌شود، بنابراین در همولیز شدید در جنین، سطح بیلی‌روبین جنین به میزان اندکی افزایش می‌یابد، ولی اگر همولیز موجب استاز و سفتی صفرا در کبد جنین شود، هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه ایجاد می‌شود و سطح بیلی‌روبین سرم در جنین افزایش می‌یابد زیرا بیلی‌روبین کنژوگه از جفت عبور نمی‌کند. .
هیپربیلی‌روبینمی غیرمستقیم (و نه مستقیم) در مادر ممکن است موجب افزایش میزان بیلی‌روبین در جنین شود.
اتیولوژی هیپربیلی‌روبینمی غیر کنژوگه
علل هیپربیلی‌روبینمی غیر کنژوگه عبارتند از:
- زردی فیزیولوژیک
- زردی شیر مادر
- خونریزی داخلی
- همولیز
- پلی سیتمی
- نوزاد مادر دیابتی
- سندرم کریگلر نجار
- سندرم ژیلبرت
- تنگی پیلور
- هیپوتیروییدی
- ترومبوسیتوپنی ایمونولوژیک
همولیز ممکن است به دلایل زیر باشد:
- ناسازگاری گروه‌های خونی مانند ABO ، Rh ، Kell و Duffy
- عفونت
- کمبود G6PD یا کمبود پیروات کیناز
- اختلالات غشای گلبول قرمز مانند اسفروسیتوز و اوالوسیتوز
- هموگلوبینوپاتی مانند تالاسمی
علل شایع هیپربیلی‌روبینمی غیر کنژوگه در نوزادان عبارتند از:
- زردی فیزیولوژیک
- زردی شیر مادر
- خونریزی داخلی
- پلی سیتمی
- نوزاد مادر دیابتی
- ناسازگاری گروه‌های خونی
- عفونت
زردی فیزیولوژیک physiologic jaundice به دلایل زیر ایجاد می‌شود:
- افزایش تولید بیلی‌روبین به دلیل بیشتر بودن هماتوکریت و کوتاه بودن طول عمر گلبول قرمز
- کاهش کنژوگاسیون کبدی به دلیل کاهش لیگاندین و گلوکورونوزیل ترانسفراز
تشخیص زردی فیزیولوژیک پس از رد سایر علل گذاشته می‌شود. زردی فیزیولوژیک در نوزادان ترم در روز سوم زندگی به بیشترین میزان ( mg/Dl12) می‌رسد، درحالی‌که در نوزادان پره ترم در روز پنجم زندگی به حداکثر میزان (mg/dL 51) می‌رسد. در تغذیه با شیر مادر، میزان زردی فیزیولوژیک بیش از هنگامی است که نوزاد با شیرخشک تغذیه می‌شود(mg/dL 17-15 در مقابل mg/dL 12)، زیرا نوزادانی که از شیر مادر تغذیه می‌شوند، مایعات کمتری مصرف می‌کنند.
وجود هر کدام از موارد زیر بیانگر زردی پاتولوژیک است و در این موارد زردی فیزیولوژیک مطرح نمی‌شود:
- زردی بالینی در نخستین روز زندگی (بیلی‌روبین بیش از mg/dL5)
- افزایش بیلی‌روبین به میزان بیش از mg/dL 0 در هر ساعت
- بیلی‌روبین بیش از mg/dL 13 در نوزادان ترم
- بزرگی کبد و طحال
- آنمی
- میزان بیلی‌روبین مستقیم بیش از mg/dL 1
- زردی پس از ۲ هفتگی
سندرم کریگلر نجار Crigler Najjar syndrome به شکل اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد و به دو شکل دیده می‌شود. تیپ به دلیل فقدان گلورونوزیل ترانسفراز ایجاد می‌شود، به درمان با فنوباربیتال پاسخ نمی‌دهد و اغلب موجب کرنیکتروس می‌گردد.
تیپ II ناشی از کمبود گلورونوزیل ترانسفراز است، هیپربیلی‌روبینمی خفیف‌تر از تیپ I می‌باشد و به درمان با فنوباربیتال پاسخ میدهد و موجب کرنیکتروس نمی‌شود. فنوباربیتال از طریق القای فعالیت گلوکورونوز با ترانسفراز موجب کاهش سطح سرمی بیلی‌روبین می‌شود.
بیماری ژیلبرت Gilbert disease به دلیل کاهش فعالیت آنزیم گلوکورونوزیل ترانسفراز ایجاد می‌شود هیپربیلی‌روبینمی غیرمستقیم خفیف می‌شود.
زردی نوزادی زردی شیر مادر breast milk jaundice نوعی هیپربیلی‌روبینمی غیر کنژوگه بدون شواهد همولیز در هفته اول تا دوم زندگی است. زردی شیر مادر به‌ندرت بیش از mg/dL 20 است. قطع شیردهی به مدت ۲-۱ روز موجب کاهش سریع سطح بیلی‌روبین می‌شود و پس از شروع مجدد شیردهی، سطح بیلی‌روبین افزایش قابل‌توجهی ندارد. ممکن است شیر مادر حاوی مهارکننده کنژوگاسیون بیلی‌روبین باشد یا وجود گلوکورونیداز در شیر مادر موجب افزایش چرخه آنتروهپاتیک بیلی‌روبین شود.
زردی در نخستین روز زندگی همیشه پاتولوژیک است و علل آن عبارتند از :
- همولیز
- خونریزی داخلی مانند سفال هماتوم یا هماتوم کبدی یا طحالی
- عفونت
عفونت‌ها مانند عفونت‌های مادرزادی پری ناتال یا سپسیس باکتریال اغلب موجب افزایش بیلی‌روبین مستقیم نیز می‌شوند. هیپربیلی‌روبینمی در شیرخواران هنگامی موجب زردی بالینی می‌شود که سطح بیلی‌روبین بیش از mg/dL 10-5 باشد، درحالی‌که بیلی‌روبین بیش از mg/dL 3 – 2 در بزرگ‌سالان باعث زردی بالینی می‌گردد. در شیرخواران دچار زردی بالینی سطح توتال بیلی‌روبین اندازه‌گیری می‌شود.
اگر سطح بیلی‌روبین در نوزادان ترم بیش از mg/dL 13 یا در نخستین روز زندگی بیش از mg/dL 5 باشد، بررسی‌های زیر توصیه می‌شود:
- اندازه‌گیری سطح بیلی‌روبین غیرمستقیم و مستقیم
- تعیین گروه خون
- تست کومبس
- شمارش کامل سلول‌های خون CBC
- بررسی اسمیر خون محیطی
- شمارش رتیکولوسیت
این آزمایش‌ها باید پیش از درمان زردی با فتوتراپی یا تعویض خون انجام شود.
زردی پس از ۲ هفتگی پاتولوژیک است و مطرح کننده هیپر بیلی‌روبینمی مستقیم می‌باشد.
اتیولوژی هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه
بیلی‌روبین کنژوگه یا direct bilirubin به میزان بیش از mg/dL 2 یا بیش از ۲۰ درصد، هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه در نظر گرفته می‌شود. هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه هیچ‌گاه فیزیولوژیک نیست و باید مورد ارزیابی قرار گیرد. بیلی‌روبین کنژوگه برای شیرخوار نوروتوکسیک نیست ولی مطرح کننده یک اختلال جدی است که موجب کلستاز یا آسیب هپاتوسلوار شده است.
علل شایع هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه عبارتند از:
- کلستاز ناشی از تغذیه وریدی
- عفونت CMV یا سایر عفونت‌های مادرزادی پری ناتال TORCH
- تغلیظ بیلی‌روبین inspissated bile به دلیل همولیز طولانی‌مدت
- هپاتیت نوزادی
- سپسیس
علل ناشایع هیپربیلی‌روبینمی نوزادی عبارتند از:
- انفارکتوس کبدی
- خطاهای ارثی متابولیسم مانند گالاکتوزمی و تیروزینمی
- فیبروز کیستیک CF
- آترزی مجاری صفراوی
- کیست کولدوک choledochal cyst
- کمبود .a آنتی تریپسین
- بیماری ذخیره‌ای آهن در نوزادان
- سندرم آلاژیل Alagille syndrome یا دیسپلازی آرتریوهپاتیک arteriohepatic dysplasia / بیماری بایلر Byler disease
جهت ارزیابی تشخیصی هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه بررسی‌های زیر توصیه می‌شود:
- اندازه‌گیری آنزیم‌های کبدی ( ALT ، AST ، آلکالن فسفاتاز و گاماگلوتامیل ترانس پپتیداز)
- کشت‌های باکتریال و ویروسی
- تست‌های غربالگری برای اختلالات متابولیک
- سونوگرافی کبد
- تست کلر عرق
- گاهی بیوپسی کبد
وجود ادرار تیره و مدفوع سفید مایل به خاکستری acholic stool همراه با زردی پس از هفته دوم زندگی مطرح کننده آترزی صفراوی است. در هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه فتوتراپی یا تعویض خون سودمند نیست.
کرنیکتروس (آنسفالوپاتی بیلی‌روبین)
بیلی‌روبین غیر کنژوگه محلول در چربی است و از سد خونی مغزی BBB عبور می‌کند.
هنگامی‌که میزان بیلی‌روبین غیر کنژوگه در سرم بیش از میزان اتصال آلبومین باشد، بیلی‌روبین در سلول‌های مغزی رسوب می‌کند و موجب اختلال متابولیسم و عملکرد نورون‌ها به‌ویژه در گانگلیون‌های قاعده‌ای basal ganglia می‌گردد، به این دلیل به آن کرنیکتروس Kernicterus می‌گویند( Kern به معنای هسته است).
براساس فرضیه دیگری، گسستگی در BBB موجب عبور مجموعه بیلی‌روبین و آلبومین یا بیلی‌روبین آزاد و اسید چرب به داخل مغز می‌شود. کرنیکتروس معمولاً هنگامی ایجاد می‌شود که میزان بیلی‌روبین بسیار بیشتر از میزان متناسب با سن حاملگی است.
در نوزادان ترم اگر میزان بیلی‌روبین کمتر از mg/dL 25-20 باشد، معمولاً کرنیکتروس روی نمی‌دهد. هرچه قدر میزان بیلی‌روبین بیشتر از mg/dL 25 باشد، احتمال بروز کرنیکتروس بیشتر است.
در موارد زیر ممکن است کرنیکتروس در مقادیر بیلی‌روبین کمتر از mg/dL 20 روی دهد:
- سپسیس
- مننژیت
- همولیز
- آسفیکسی
- هیپوکسی
- هیپوترمی
- هیپوگلیسمی
- مصرف داروهای جداکننده بیلی‌روبین از آلبومین (داروهای سولفانامیدی)
- پره ماچوریتی
زردی بالینی در نخستین روز زندگی به دلیل همولیز یا عفونت ایجاد می‌شود، بنابراین احتمال بروز کرنیکتروس در این موارد بیشتر است. مصرف داروهای سولفانامیدی در نوزادان احتمال ابتلا به کرنیکتروس را افزایش میدهد. تأخیر در تشخیص و درمان هیپربیلی‌روبینمی نیز موجب افزایش احتمال بروز کرنیکتروس می‌شود.
در نوزادان بسیار نارس extremely immature با وزن کمتر از ۱۰۰۰ گرم ممکن است کرنیکتروس در سطوح بیلی‌روبین کمتر از mg/dL 10روی دهد. در نوزادان پره ماچور کرنیکتروس ممکن است در سطوحی از بیلی‌روبین به میزان یک درصد وزن نوزاد در بدو تولد بر حسب گرم روی دهد، برای نمونه در یک نوزاد با وزن ۱۵۰۰ گرم، ممکن است در سطح بیلی‌روبین بیش از mg/dL15 ایجاد شود.
نخستین تظاهرات بالینی کرنیکتروس پس از روز چهارم زندگی روی می‌دهند و عبارتند از :
- خواب‌آلودگی lethargy
- هیپوتونی
- تحریک‌پذیری irritability
- رفلکس ضعیف مورو
- خوب شیر نخوردن poor feeding
- گریه با صدای زیر high- pitched cry
- استفراغ
نشانه‌های دیررس کرنیکتروس عبارتند از:
- برجستگی فونتانل
- وضعیت اپیستوتنوس opisthotonic posturing
- خونریزی ریوی
- تب
- هیپرتونیسیته hypertonicity
- فلج نگاه به بالا
- تشنج
موارد شدید کرنیکتروس موجب مرگ در دوره نوزادی می‌شود.
در کودکانی که زنده می‌مانند، اسپاستیسیته برطرف می‌شود، ولی عوارض دائمی زیر ایجاد می‌گردد:
- ناشنوایی عصبی
- فلج مغزی کره آتتویید choreathetoid cerebral palsy
- عقب‌ماندگی ذهنی
- دیسپلازی مینای دندان
- تغییر رنگ دندان‌های دائمی
تعویض خون فوری در نوزادان دچار نشانه‌های اولیه کرنیکتروس ممکن است موجب بهبود نوزاد گردد.
درمان هیپربیلی‌روبینمی غیر کنژوگه
تاباندن نورهای آبی و سفید به سطح بدن نوزاد در کاهش سطح بیلی‌روبین غیر کنژوگه مؤثر است و به آن فتوتراپی phototherapy می‌گویند. تابش نور موجب تبدیل بیلی‌روبین غیر کنژوگه به Lumirubin است. لومی روبین حلالیت بیشتری در آب دارد و از طریق ادرار دفع می‌شود.
در نوزادان ترم، فتوتراپی هنگامی شروع می‌شود که میزان بیلی‌روبین بین ۱۶ تا ۱۸ میلی‌گرم در دسی لیتر باشد. در نوزادان پرماچور فتوتراپی در مقادیر کمتری از بیلی‌روبین که در آن تعویض خون ضروری است، شروع می‌شود. عوارض فتوتراپی عبارتند از:
- افزایش دفع نامحسوس آب insensible loss
- اسهال
- دهیدراتاسیون
- راش ماکولوپاپوار قرمز
- لتارژی
- مخفی شدن سیانوز
- آسیب شبکیه
- انسداد بینی به وسیله چشم‌بند
فتوتراپی در نوزادان دچار هیپربیلی‌روبینمی کنژوگه موجب برنزه شدن پوست می‌شود.
گاهی همولیز خفیف در نوزادان در ابتدا تنها با زردی تظاهر پیدا می‌کند. در این نوزادان پس از درمان زردی با فتوتراپی، پیگیری نوزاد ضروری است زیرا ممکن است ادامه همولیز موجب آنمی شود.
تعویض خون معمولاً در سطوحی از بیلی‌روبین غیر کنژوگه انجام می‌شود که احتمال بروز کرنیکتروس وجود دارد. در نوزادان دچار همولیز اگر میزان بیلی‌روبین غیر کنژوگه به mg/dL 20 برسد، تعویض خون توصیه می‌شود. زردی فیزیولوژیک نیازی به تعویض خون ندارد.
در نوزادان ترم بدون علامت مبتلا به زردی شیر مادر، تعویض خون هنگامی انجام می‌شود که میزان بیلی‌روبین بیش از mg/dL ۲۵ باشد. در نوزادان پره ماچور دچار زردی، تعویض خون هنگام انجام می‌شود که سطح بیلی‌روبین غیر کنژوگه بیش از یک درصد وزن براساس گرم باشد، برای نمونه اگر وزن نوزاد ۱۵۰۰ گرم باشد، تعویض خون در سطح بیلی‌روبین بیش از mg/dL 15 انجام می‌شود. در نوزادان دارای وزن کمتر از ۱۰۰۰ گرم، اگر سطح بیلی‌روبین بیش از mg/dL 10 باشد، تعویض خون توصیه می‌شود.
تعویض خون معمولاً از طریق کاتتر ورید نافی انجام می‌شود. سطح بیلی‌روبین بلافاصله پس از تعویض خون به حدود نیمی از مقدار پیش از تعویض می‌رسد و پس از ۶ تا ۸ ساعت به مقادیر اولیه بازمی‌گردد که به دلیل ادامه همولیز و تولید بیلی‌روبین است، بنابراین ادامه فتوتراپی توصیه می‌شود. فتوتراپی نیاز به دفعات بعدی تعویض خون را کاهش میدهد.
عوارض تعویض خون عبارتند از:
- مشکلات مربوط به خون مانند واکنش ترانسفوزیون، ناپایداری متابولیک و عفونت
- مشکلات مربوط به کاتتر مانند پاره شدن رگ یا خونریزی
- هیپوتانسیون
- آنتروکولیت نکروزان
- ترومبوسیتوپنی
- بیماری پیوند علیه میزبان GVHD
ترومبوسیتوپنی و بیماری پیوند علیه میزبان GVHD عوارض غیرمعمول هستند.
