سرطان ریه
در ایالات متحده سرطان ریه شایعترین علت مرگ ناشی از سرطان چه در مردان و چه در زنان است و سالانه حدود یک میلیون نفر در سرتاسر دنیا به دلیل سرطان ریه میمیرند. علیرغم پیشرفتهای اخیر در فهم بیولوژی سرطان ریه و پیدایش داروهای شیمی درمانی جدید، میزان بقای ۵ سالهی بیماران مبتلا به سرطان ریه، ۱۵ درصد است. یک دلیل اصلی برای میزان اندک بقا، این حقیقت است که اکثر بیماران مبتلا به سرطان ریه در طی مراحل پیشرفته بیماری و زمانی که برداشت جراحی احتمال شفابخشی کمتری دارد تشخیص داده میشوند. اکثر کارسینومهای برونکوژنیک در یکی از این دو دسته اصلی قرار میگیرند: (۱) کارسینوم سلول کوچک (SCLC) و (۲) کارسینوم غیر سلول کوچک (NSCLC). NSCLC ها شایعترند و شامل کارسینوم سلول سنگفرشی (۳۰ درصد)، آدنوکارسینوم (۳۲ درصد) و کارسینوم سلول بزرگ (۱۰ درصد) میشوند. SCLC ها کمتر از ۲۰ درصد تمام کارسینومهای برونکوژنیک را تشکیل میدهند.
مصرف سیگار شایعترین علت سرطان ریه است و رابطه علت و معلولی آن در اوایل دهه ۱۹۴۰ تشخیص داده شد. خطر سرطان ریه، با میزان مصرف بسته سیگار- سال (تعداد بسته سیگار در هر روز ضرب در سالهای مصرف) متناسب و حداکثر بروز سرطان، در دهههای ۶ و ۷ است. سیگاریهای سابق (exsmokers) در سرتاسر عمر در معرض خطر ابتلا به سرطان ریه قرار دارند. تصور میشود که مواجهه غیرفعال با دود سیگار، علت ابتلا به سرطان ریه در درصد قابل ملاحظهای از افراد غیرسیگاری دچار این بیماری است. در افراد غیرسیگاری که با سیگاریها زندگی میکنند، خطر پیدایش سرطان ریه بیش از ۳۰ درصد افزایش مییابد. با این حال تصور میشود ابتلای غیرسیگاریها به سرطان ریه ارتباطی به مواجههی محیطی با تنباکو نداشته باشد؛ علت این پدیده به خوبی معلوم نشده است. دیگر عوامل خطرساز سرطان ریه عبارتاند از خطرات محیطی مانند مواجهه با آزبست، مصرف همزمان دخانیات و مواجهه با آزبست خطر پیدایش سرطان ریه را به میزان قابل ملاحظهای افزایش میدهد. رادون، خطر ابتلا به سرطان ریه را بالا میبرد و این عامل خطرساز بیش از همه در معدنچیان دیده میشود. مواجهه با رادون در منزل تأثیر کمتری دارد ولی با در نظر گرفتن افزایش خطر ابتلا به سرطان ریه، اندازهگیری رادون خانه توصیه میشود.
مکانیسمهای دقیقی که این عوامل از طریق آنها منجر به پیدایش سرطان ریه میشوند، هنوز مشخص نیست ولی احتمالاً ناهنجاریهای ژنتیکی ایجاد میکنند که در صورت عدم اصلاح، موجب تغییرات سرطانی سلولهای اپیتلیومی ریه میشوند. به دلیل مکانیسمهای ترمیمی فراوانی که در ریه وجود دارند، برای پیدایش سرطان نیاز به آسیبهای (hits) ژنتیکی زیادی است. این آسیبها بر بروز ژنهای پیش سرطانی (proto-oncogenes)، ژنهای سرکوبگر و عوامل رشد تأثیر میگذارند. ژنهای پیش سرطانی مثل اعضای خانوادهی ras (مانند k-ras)، چرخه، رشد و تمایز سلولی را کنترل میکنند. جهش در ژنهای ras در بیش از ۵۰ درصد سرطانهای سلول سنگفرشی و ۶۸ درصد سرطانهای سلول آدنوکارسینوم تشخیص داده شدهاند. دیگر ژنهای پیشسرطانی که در بیماریزایی سرطان ریه دخیلاند، عبارتاند از c-erb، rb، p53،c-rnyc و c-src. جهش در ژنهای سرکوبگر تومور (برای مثال، ۲۱p) نیز ممکن است موجب پیدایش سرطان ریه گردد. بعضی عوامل رشد مانند پپتید آزاد کننده گاسترین، عامل رشد شبه انسولین و عامل رشد اپیدرمی، از طریق فعال کردن مسیرهای پروتئین کیناز (مانند پروتئین کیناز B، مسیر هدف راپامایسین در پستانداران [mTOR] mammalian target of rapamycin mammalian target of rapamycin) که تکثیر سلولی را تحریک میکنند، موجب تکثیر سلولهای تومور میشوند. جهش گیرنده عامل رشد اپیدرمی در غیرسیگاریهایی که دچار سرطان ریه میشوند قابل مشاهده است و ممکن است نشانگر یک پایه مولکولی منحصر به فرد برای سرطان ریه در این بیماران باشد.
شواهد روزافزون حاکی از آن است که سرطانهای مختلف ریه نه فقط به علت جهشهای سرطانزای خاصی که اثر هموار کردن مسیر (permissive) را دارند رخ میدهد بلکه محیط زندگی موضعی سلولهای سرطانی یا خانه سلول (miche) نیز از رشد آن حمایت میکند. دادههای به دست آمده از مدلهای حیوانی از این مفهوم که ریه حاوی نواحی آناتومیک ویژهای است که واجد جمعیتهای سلولی مسؤل جایگزین سازی سلولهای آسیب دیده حین نگهداری و آسیب روزمره میباشد حمایت میکنند. این سلولهاى ریشهای مقیم نه فقط قادر به نوسازی خود هستند بلکه میتواند به سلولهای ریوی کاملاً تمایز یافته از جمله اپیتلیوم نای و حبابچه نیز تبدیل شوند. نظر بر این بوده است که مسیرهای پیامدهی و تمایز سلولهای ریشهای مقیم در انواع متفاوت سرطان حفظ شده و بیثبات ساختن این سیستم پیامدهای ممکن است در بیماریزایی سرطانهای ریوی خاصی سهیم باشد. مدلهای حیوانی از ارتباط مستقیم بین سلولهای پیشساز اپیتلیوم نای و سلولهای توموری در کارسینوم سلول سنگفرشی انسان جانبداری میکنند. اینها سلولهای اپیتلیومی قاعدهای واقع در پیوستگاه مجرای غدهی زیرمخاطی یا محدودهی داخل غضروفی نای هستند و سیتوکراتین ۵ و ۱۴ را بروز میدهند. محیطهای سلولی جسم نوروانداکرین، جمعیت مشخص از سلولهای ریشهای را برای اپیتلیوم برونشیولی حفظ میکنند. سلولهایی که در این محل زندگیمیکنند عبارتند از گونهای از سلولهای بیان کننده پروتئین مخصوص سلول کلارا (Clara cell-specific protein expressing cells) مرتبط با سرطان غیرسنگفرشی غیرسلول کوچک ریه و سلولهای نورواندکرین ریوی مرتبط با سرطان ریه سلول کوچک. باور بر این است که تومورهای سرطان ریه سلول کوچک مشتق از سلولهاى نورواندوکرین ریه قادر به دور زدن سازوکارهای کنترلی موجود میباشند که تکثیر طبیعی مرتبط باجسام نورواندوکرین را تنظیم میکنند. بخشی از این فرایند به علت رخ دادن جهشهای ژنتیکی است که منجر به پیامدهی خودمختار مسیر Shh (sonic hedgehog) میگردد. به علاوه سلولهای ریشهای اپیتلیوم حبابچهای مستقر در پیوستگاه مجرای برونشی- حبابچهای به علت اینکه پروتئین مخصوص سلول کلارا و پروتئین سورفاکتانت C را با هم بیان میکنند با بیماریزایی آدنوکارسینومهای مختلف مرتبط دانسته شدهاند.