پلی‌سیتمی ورا چیست؟ چطور تشخیص داده می‌شود؟ شیوه درمان آن
دگردیسی بدخیم (malignant transformation) شامل ترکیبی از اختلالات تمایز و رسش سلولی است. نظریه چند مرحله‌ای پیدایش سرطان حاکی از آن است که این نقائص اغلب قابل تفکیک هستند و ممکن است در پیشرفت مرحله به مرحله از سلول طبیعی به سلول کاملاً دگردیسی یافته نقش داشته باشند. تکرار مداوم چرخه سلول‌های خونساز، محیط مناسبی برای بروز ناهنجاریهای دودمانی ژنتیک است که با این مدل مطابقت دارد. نقائص دودمانی سلول بنیادی خونساز طیفی از اختلالات پره‌لوسمیک و لوسمیک را ایجاد می‌کنند. نقائص اولیه رسش (maturation) سلولی منجر به بروز اختلالات میلودیسپلاستیک می‌شوند، در حالی که از بین رفتن کنترل طبیعی تکثیر سلولی، بیماری میلوپرولیفراتیو را ایجاد می‌کنند. تمامی این اختلالات پره‌لوسمیک هستند و درصدی متغیر اما قطعی از موارد به لوسمی حاد تبدیل می‌شوند.
نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPNs)، که چنین بیماری‌های میلوپرولیفراتیو مزمن (MPD) هم خورده می‌شوند، گروهی از اختلالات دودمانی سلول بنیادی‌اند که خصوصیت آنها عبارت است از لکوسیتوز، ترومبوسیتوز، اریتروسیتوز، بزرگی طحال و هیپرسلولاریته مغز استخوان. علامت مشخصه نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو، عدم پاسخ سلول بنیادی به مکانیسم‌های طبیعی پسخوراندِ تنظیم‌کنندهٔ توده سلول خونساز است. سلول‌های بنیادی این بیماران می‌توانند بدون افزودن سیتوکین‌های اگزوژن در حضور سرم رشد کرده و کلونی تشکیل دهند. این روش به صورت ابزار استاندارد اثبات تشخیص MPN درآمده است. این اختلالات بر اساس نوع سلولی که عمدتاً دچار تزاید بیش از حد شده است به انواع زیر تقسیم می‌شوند: پلی‌سیتمی ورا (pv)polycythemia vera، ترومبوسیتوز اساسی (ET) essential thrombocytosis، میلوفیبروز ایدیوپاتیک مزمن (IMF) یا متاپلازی میلوئید آگنوژنیک و لوسمی میلوژن مزمن (CML). سندرم هیپرائوزینوفیلیک (HES) و CML بیماری ماست‌سل و دیگر بیماری‌های نادرتر نیز وجود دارند (جدول 1-48). عوارض MPN ناشی از تولید بیش از حد یک یا چند رده از سلول‌های خونی است و همگی این اختلال‌ها ممکن است با تحول دودمانی به لوسمی حاد ارتباط داشته باشند، که بجز مورد CML، عارضه‌ای دیررس و ناشایع محسوب می‌شود. امروزه، در اکثر بیماران مبتلا به MPD، پاتوژنز بیماری به کینازهای کژکارکرد (dysfunctional) نسبت داده می‌شود. در CML، ناهنجاری کروموزوم فیلادلفیا موجب تولید پروتئین ترکیبی bcr-abl (breakpoint cluster region-Abelson leukemia) می‌شود که فعالیت کینازی دارد؛ در حالی که در اکثر بیماران مبتلا به پلی‌سیتمی ورا، میلوفیبروز و ترومبوسیتمی اساسی، یک جهش باعث جایگزینی والین به جای فنیل‌آلانیل در موقعیت (v617) روی کیناز-2 جانوس (Janus) (JAK 2) می‌شود که موجب رشد ناهنجار رده‌های سلولی در این اختلال‌های سلول بنیادی می‌گردد. شناسایی جهش‌های پیکری JAK2 در تمامی MPN ها منجر به شکل‌گیری بالینی و آزمایش مولکول‌های مهارگر کوچک در دسترس از طریق خوراکی شده است که به طور انتخابی JAK2 را جهت درمان MPN هدف قرار می‌دهند نتایج این تجربیات مشتاقانه تحت انتظار قرار دارند.
پلی‌سیتمی ورا
سبب‌شناسی و پاتوژنز
پلی‌سیتمی ورا (Vera) نوعی اختلال اولیه سلول‌های بنیادی چند ظرفیتی دودمانی خونساز است که با افزایش تودهٔ گویچه‌های سرخ (RCM) red blood cell mass در گردش خون مشخص می‌شود. پلی‌سیتمی طبق تعریف به افزایش توده گویچه‌های قرمز خون در خون محیطی اطلاق می‌شود. هنگامی که افزایش هموگلوبین برای اولین بار در بیمار تشخیص داده می‌شود (اریتروسیتوز)، نخست باید معین شود که آیا مقدار کل تودهٔ گویچه‌های سرخ (RCM) red cell mass افزایش یافته است (یعنی اریتروسیتوز مطلق یا پلی‌سیتمی وجود دارد) یا این که RCM طبیعی است اما حجم پلاسما کاهش یافته است (یعنی اریتروسیتوز نسبی یا کاذب وجود دارد). حالت اخیر که ناشی از کم‌آبی یا سایر علل است، پلی‌سیتمی ورا نیست (جدول 2-48). پلی‌سیتمی یا اریتروسیتوز مطلق طبق تعریف عبارت است از افزایش مطلق تودهٔ گویچه‌های قرمز در اثر افزایش تولید گویچه‌های قرمز خون. در حالت طبیعی، تولید گویچه‌های قرمز در حالت‌های هیپوکسمی، کم‌خونی، همولیز و خونریزی حاد افزایش می‌یابد، و این توانایی بدن، اکسیژن‌رسانی به بافت‌ها را تضمین می‌کند. محرک‌های فیزیولوژیک به کمک اریتروپویتین موجب فعال شدن پیش‌سازهای سلول بنیادی چند ظرفیتی می‌شوند. این پیش‌سازها به سلول‌های اجدادی اریتروئید تمایز یافته و نهایتاً به اریتروسیت‌هایی تبدیل می‌شوند که قادر به حمل هموگلوبین هستند. چنانچه تعداد گویچه‌های قرمز بالغ خون کافی باشند، مکانیسم پس‌خوراند منفی موجب مهار تولید اریتروپویتین می‌شود و سطح هموگلوبین سرم در حد طبیعی باقی می‌ماند.
| جدول 1-48. طبقه‌بندی سازمان بهداشت جهانی برای نئوپلاسم‌های میلوئید در 2008 |
| 1. لوسمی میلوئید حاد |
| 2. سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) |
| 3. نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPNs) a) لوسمی میلوژن مزمن b) پلی‌سیتمی ورا c) ترومبوسیتوز اساسی d) میلوفیبروز اولیه e) لوسمی نوتروفیلیک مزمن f) لوسمی ائوزینوفیلیک مزمن، که در هیچ طبقه‌بندی دیگر قرار نگیرد. g) سندرم هایپرائوزینوفیلیک h) بیماری ماست‌سیل i) MPNs، طبقه‌بندی نشده |
| 4. MDS، MPD |
| 5. نئوپلاسم‌های میلوئید مرتبط با ائوزینوفیلی و ناهنجاریهای PDGF-RA، PDGF-RB و یا FGF-RI |
پلی‌سیتمی ورا یک اختلال اولیهٔ کلونی سلول بنیادی است که علت آن ناشناخته است و مشخصهٔ آن اریتروسیتوز شدید همراه با سایر ناهنجاریهای خون‌سازی است. گرچه نیمی از بیماران به طور همزمان لکوسیتوز و یا ترومبوسیتوز دارند، البته اریتروسیتوز بسیار چشمگیر بوده و مسبب اکثر عوارض بالینی این بیماری است.
| جدول 2-48. علل اریتروسیتوز |
| I. اریتروسیتوز نسبی یا کاذب (توده گویچه‌های قرمز طبیعی) A. تغلیظ خون به علت کم‌آبی (اسهال، تعریق، دیوزر، مجرومیت از آب، استفراغ، اتانول، افزایش فشار خون، پره‌اکلامپسی، فئوکروموسیتوم، مسمومیت با مونوکسید کربن) |
| II. اریتروسیتوز حقیقی یا مطلق A. پلی‌سیتمی ورا B. پلی‌سیتمی مادرزادی اولیه C. اریتروسیتوز ثانویه به علت: 1. علل مادرزادی (مثل جهش فعال‌ساز در گیرندهٔ اریتروپویتین) 2. هیپوکسی در اثر مسمومیت با مونوکسیدکربن، افزایش تمایل هموگلوبین به اکسیژن، اقامت در ارتفاعات بالا، بیماری ریوی مزمن، سندرم‌های کاهش تهویه مثل آپنهٔ خواب، شنت قلبی راست به چپ، نقایص نورولوژیک همراه با گرفتاری مرکز تنفس. 3. علل غیرهیپوکسیک همراه با تولید غیرطبیعی اریتروپویتین a. بیماری کلیوی (کیست‌ها، هیدرونفروز، تنگی‌شریان کلیه، گلومرولونفریت کانونی، پیوند کلیه) b. تومورها (سرطان سلول کلیوی، کارسینوم سلول کبدی، همانژیوبلاستوم مخچه، فیبرومیوم رحمی، تومورهای آدرنال، مننژیوم، فئوکروموسیتوم) 4. علل دارویی a. درمان با آندروژن‌ها b. درمان با عامل رشد اریتروپویتین برونزاد |
در گذشته تشخیص پلی‌سیتمی ورا پس از رد سایر بیماریها گذاشته می‌شد و ملاک‌های تشخیصی براساس افزایش تودهٔ گویچه‌های قرمز، بزرگی طحال، ترومبوسیتوز، لکوسیتوز، رد هیپوکسمی و سایر علل ثانویه پلی‌سیتمی، و افزایش آلکالن‌فسفاتاز لکوسیتی و سطوح B12 سرم استوار بود. اطلاعات تازه‌تر در مورد پاتوفیزیولوژی بیماری منجر به معیارهای تشخیصی جدید شده است (جدول 3-48) که براساس کشف جهش‌های JAK2 در تقریباً تمامی بیماران PV قرار دارد. شناسایی سطوح پایین EPO سرم و رشد دودمان اریتروئید مستقل از EPO اکنون شما به عنوان ملاک‌های ثانویه کمک کننده در تأیید تشخیص PV اولیه مورد توجه قرار می‌گیرند.
| جدول 3-48. معیارهاب تشخیصی سازمان جهانی بهداشت در 2008 برای پلی‌سیستمی حقیقی |
| معیارهای ماژور 1. هموگلوبین (Hgb)> g.dL18.5 (مردان)، 16.5 (زنان)؛ و یا Hgb یا هماتوکریت (Hct)>99% محدودهٔ مرجع یر اساس سن، جنس، ارتفاع محل اقامت؛ و یا (Hgb) g.dL > 17 (مردان)، >g.dL 15 (زنان) اگر با یک افزایش ثابت ≥g.dL2 از حد پایه باشد که نتوان به تصحیح فقر آهن آن را نسبت داد؛ و یا افزایش تودهٔ سلول قرمز (> 25% بالاتر از حد پیش‌بینی شده طبیعی میانگبن). 2. حضور جهش JAK2 V617F و یا مشابه آن |
| معیارهای مینور 1) افزایش تکثیر مغز استخوان در سه رده. 2) سطح اریتروپوتیین سرم زیر حد طبیعی 3) تشکیل دودمان اریتروئید اندوژن در محیط آزمایشگاه |
| هر دو معیار ماژور و یک معیار مینور و یا اولین معیار ماژور و دو معیار مینور باید وجود داشته باشد تا تشخیص پلی‌سیستمی حقیقی گذاشته شود. |
تظاهرات بالینی و بررسی‌های آزمایشگاهی
میزان بروز پلی‌سیتمی ورا 1 تا 3 در هر صدهزار نفر است و سن متوسط شروع بیماری 65 سال است. درمان و شناسایی زودرس پلی‌سیتمی ورا، حائز اهمیت است زیرا در صورت عدم درمان خطر مرگ و میر و عوارض ناشی از ترومبوامبولی در عروق مغزی، قلبی و مزانتریک، بالا است. بیست درصد بیماران با نشانه‌های ترومبوز وریدی و شریانی مراجعه می‌کنند و ترومبوز شایع‌ترین علت مرگ است. اصولاً بیماران از سردرد، مشکلات بینایی، تیرگی شعور و خارش پس از حمام کردن شاکی هستند. رویدادهای انسداد عروق نظیر سکته مغزی، حملات ایسکمیک گذرا، ایسکمی میوکارد و درد انگشت، پارستزی یا گانگرن شایع‌اند. علاوه بر این، ترومبوزهای ریوی، کبدی، ورید باب، و ورید عمقی ممکن است بروز کنند. جالب این که بیماران مستعد خونریزی هم هستند که تصور می‌شود ناشی از عملکرد غیرطبیعی پلاکتها است و این بیماران ممکن است با خونریزی گوارشی مراجعه کنند. در معاینهٔ جسمانی اغلب انسداد ورید شبکیه، سیانوز گلگون و بزرگی طحال دیده می‌شود.
در خون محیطی اغلب میکروسیتوز با یا بدون کمبود آهن مشاهده می‌شود. بررسی مغز استخوان نشان‌دهندهٔ پرسلول بودن آن است. ویژگی‌های سیتوژنتیک در زمان تشخیص معمولاً طبیعی هستند؛ پیدایش ناهنجاریهای دودمانی در سیتوژنتیک، پیش درآمد استحاله در مراحل بعدی بیمار است. میزان بروز جهش JAK 2 (V617) در این بیماران بین 97-65% است.
درمان
بدون درمان، نیمی از بیماران مبتلا به پلی‌سیتمی ورا ظرف مدت 18 ماه پس از تشخیص بر اثر عوارض ترومبوتیک فوت می‌کنند. در صورت درمان، پلی‌سیتمی ورا یک بیماری مزمن و پیش رونده است. خطر تبدیل بیماری به میلوفیبروز و لوسمی میلوئید، 20-5% ظرف 20 سال است. بیمارانی که سن بالا، یا سابقه ترومبوز و مقادیر بالای هماتوکریت دارند در معرض خطر رویدادهای عروقی بعدی هستند. بنابراین فلبوتومی متناوب اساس درمان را تشکیل می‌دهد و معمولاً موجب کم‌خونی فقرآهن می‌شود که خود میزان تولید گویچه‌های قرمز را بیشتر کاهش می‌دهد. درمانهای کاهندهٔ سلولی (cytoreductive) برای بیمارانی ضرورت می‌یابد که فلبوتومی را تحمل نکرده و به آن پاسخ نمی‌دهند، و از قبل سابقهٔ عوامل خطرساز ترومبوز را داشته یا دچار عوارض بزرگی طحال شده‌اند. غالباً از دوزهای پایین داروهای شیمی‌درمانی برای درمان لکوسیتوز و ترومبوسیتوز استفاده می‌شود. درمانهای قدیمی‌تر شامل تجویز داروهای آلکیله کننده (مثل کلرامبوسیل و بوسولفان) و فسفر رادیواکتیو (32p) بودند که با سمیت زیاد و خطر AML ثانویه همراه بودند. درمانهای فعلی عبارتند از هیدروکسی اوره (یک داروی سیتوتوکسیک با دوز کم که ظاهراً خطر بروز لوسمی را زیاد نمی‌کند)، اینترفرون α (برای بیماران جوان و زنان باردار استفاده می‌شود)، و anagrelide (یک داروی ضد مگاکاریوسیتها که برای درمان ترومبوسیتوز مقاوم به درمان به کار می‌رود). هدف درمان پایین آوردن مقدار هماتوکریت به کمتر از 45% در مردان و کمتر از 42% در زنان است. در اینجا هم مثل دیگر بیماری‌های میلوپرولیفراتیو، شروع درمان با داروهای کاهندهٔ سلولی ممکن است موجب افزایش اسیداوریک خون (hyperuricemia) (و در نتیجه، نقرس ثانویه و سنگ‌های اسیداوریکی) شود که نیاز به درمان با آلوپورینول دارد. آسپرین با دوز کم و درمان ترومبوسیتوز بی‌علامت می‌تواند خطر ترومبوامبولی را در پلی‌سیتمی ورا کم کند، و این بخصوص برای بیماران سالمندی که عوامل خطرساز قابل توجه قلبی دارند مهم است. در بیماران جوان‌تر، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی و داروهای ضدپلاکت را باید با احتیاط مصرف کرد زیرا خطر خونریزی گوارشی دارد. با درمان مؤثر، میزان بقای طولانی مدت این بیماران عالی است.
