کمبود ارثی پروتئین‌های ضدانعقادی طبیعی

0

کمبود ضدانعقادهای طبیعی (ATIII. پروتئین C و پروتئین S) نسبت به فاکتور V Leiden یا پروترومبین G20210A شیوع کمتری دارند، اما در این کمبودها احتمال ایجاد ترومبوز وریدی علامت‌دار در سنین پایین‌تر بیشتر است. فقط حدود نیمی از ترومبوزهایی که در این کمبودها پدید می‌آیند با عوامل خطرساز اکتسابی نظیر حاملگی، جراحی یا بی‌تحرکی همراه‌اند. کمبودهای AT، پروتئین C یا پروتئین S توسط سنجش‌های کارکردی و یا آنتی‌ژنی شناسایی می‌شوند، زیرا برخی جهش‌ها موجب کاهش فاکتورهای آنتی‌ژنی می‌شوند و بسیاری از جهش‌ها با این کمبودها همراه‌اند، اما هیچ یک از آنها بر سایر موارد غلبه ندارند. کمبودهای AT، پروتئین C و پروتئین S در شمارش تجمعی کمتر از ۱۰-۵ درصد بیماران دچار DVT و/ یا PE وجود دارند.

AT یک ضد انعقادی طبیعی است که در کنار هپارین سولفات‌های درونی قرار می‌گیرد و ترومبین تشکیل شده و فاکتور Xa را مهار می‌سازد. کمبود هتروزیگوت AT سبب می‌شود که سطح AT به کمتر از ۵۰٪ برسد و عموماً با VTE، PE همراه است. یک جهش هوموزیگوت در ناحیه‌ای از AT که به هپارین متصل می‌شود گزارش شده است. که منجر به ترومبوز شریانی می‌شود. ۵۰٪ بیماران هتروزیگوت تا سن ۲۵ سالگی دچار ترومبوز می‌شوند. AT، وزن مولکولی پایینی دارد و ممکن است در جریان پروتئینوری سندرم نفروتیک از کلیه‌ها دفع شود که این فرایند منجر به کمبود اکتسابی و علامت‌دار AT می‌شود. کمبود اکتسابی AT (و نیز کمبود پروتئین C) ممکن است بر اثر بیماری شدید انسداد وریدهای کبدی پس از پیوند سلول بنیادی نیز ایجاد شود. پژوهشگران معتقدند که AT و پروتئین C در عروق ریز آسیب دیده کبدی مصرف می‌شوند. بنابراین تعجب‌آور نیست که سطوح پایین AT با نتایج ضعیفی در چنین بیماران شدیداً بدحال همراه است. به نظر می‌رسد جبران AT با یا بدون هپارین، در درمان مصرف پلاکت‌ها و اختلالات مایعات که در بیماری انسداد وریدی پس از پیوند سلول بنیادی ایجاد می‌شوند، مفید باشد. درمان موفقیت‌آمیز بیماران علامت‌دار مبتلا به کمبود هتروزیگوت AT، شامل جبران کوتاه مدت AT با پلاسما تازهای منجمد یا پروتئین AT نوترکیب است که معمولاً همراه با تجویز هپارین تجزیه نشده (UFH) انجام می‌شود. درمان طولانی مدت این بیماران عمدتاً شامل تجویز وارفارین است.

مجموعه ترومبین و ترومبومودولین موجود بر سطح سلول اندوتلیال، پروتئین C را فعال می‌کند؛APC در کنار کوفاکتور خودش (پروتئین S) سبب شکسته شدن و غیرفعال شدن فاکتورهای Va و VIIIa می‌شود. این اعمال به ترتیب سبب کاهش مجموعه‌های پروترومبیناز و تناز می‌شود و میزان تولید ترومبین را کند می‌سازد. کمبودهای هتروزیگوت پروتئین C و پروتئین S نیز هم‌چون کمبود AT، به صورت ترومبوز وریدی و گاه شریانی در سنین جوانی (به طور متوسط در سنین ۲۰ تا ۴۰ سالگی) تظاهر می‌کنند. کمبود هوموزیگوت پروتئین C در دوران نوزادی به صورت پورپورای برق‌آسا (purpura fulminans)، همراه با ترومبوز وریدی گسترده و نکروز پوستی بروز می‌کند. تظاهرات بالینی مشابهی در بزرگسالان گزارش شده است که پس از تجویز وارفارین بدون هپارینیزه کردن هم‌زمان، بروز می‌کند و اصطلاحاً نکروز یوستی ناشی از وارفارین نامیده می‌شود. حدود یک سوم این بیماران دچار کمبود ارثی پروتئین C هستند و مابقی مبتلا به کمبود اکتسابی پروتئین C می‌باشند.

وارفارین تولید پروتئین C وابسته به ویتامین K را مهار می‌کند و به دلیل نیمه عمر کوتاه فاکتور، سطح پروتئین C پیش از افت میزان فاکتورهای پیش‌برنده انعقاد II، IX و X به سرعت کاهش می‌یابد. این عدم توازن که کمی پس از شروع وارفارین بروز می‌کند ممکن است زمینه‌ی انعقادپذیری را فراهم کند و در برخی موارد موجب ترومبوز گسترده در عروق ریز می‌شود. هرچند کمبود ارثی یا اکتسابی پروتئین C نسبتاً ناشایع است، اما اکثر پزشکان ترجیح می‌دهند در بیمار دچار VTE فعال پیش از شروع تجویز وارفارین، بیمار را تحت درمان ضدانعقادی کامل با هپارین (خردنشده [UFH] یا هپارین با وزن مولکولی پایین [LMWH]) قرار دهند و هپارین تا زمان شروع اثر درمانی وارفارین حداقل ۴۸ ساعت، ادامه پیدا کند. کمبود ارثی پروتئین S به شکل مشابهی در بروز نکروز پوستی ناشی از وارفارین نقش دارد. کمبود پروتئین S هم‌چنین ممکن است طی بیماری حاد پدید آید.

پروتئین S به شکل آزاد در خون گردش می‌کند و به پروتئین متصل شونده به C4b متصل می‌شود؛ فقط شکل آزاد پروتئین S به عنوان کوفاکتور پروتئین C عمل می‌کند. پروتئین متصل شونده به C4b یک واکنش دهنده مرحله حاد است و به همین دلیل افزایش سطح این پروتئین در بیماری‌های شدید موجب کاهش سطح پروتئین S آزاد می‌شود. اثر مشابهی در حاملگی طبیعی مشاهده می‌شود. درمان کوتاه مدت برای کمبود هوموزیگوت یا هتروزیگوت دوگانه پروتئین C یا S، به خصوص در پورپورای برق‌آسای نوزادان شامل تجویز پلاسما یا کنسانتره پروتئین C همراه با دوز کامل ضدانعقاد هپارین است. سطوح عملکردی AT، پروتئین S و پروتئین C به راحتی در آزمایشگاه‌های بالینی اندازه‌گیری می‌شوند. سطوح آنتی‌ژنی این پروتئین‌ها نیز می‌تواند جهت تعیین اینکه یک کمبود عملکردی توسط یک پروتئین با اختلال عملکرد ایجاد شده است و یا کاهش ساخت، ارزیابی گردد. هم‌چون کمبود AT، درمان طولانی مدت با وارفارین برای بیماران دچار کمبود پروتئین C یا S موفقیت‌آمیز است. همان طور که انتظار می‌رود، سطوح هر دو پروتئین C و S طی درمان وارفارین کاهش می‌یابد، و در نتیجه ارزیابی آنها هنگامی که وارفارین جایگزین شده است، نامعتبر خواهد بود.

 

ارسال یک پاسخ

آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد.