نقش پلاکت‌ها در بروز آتروترومبوز و درمان‌های ضد پلاکت

هرچند این ناهنجاری‌های مربوط به سلول آندوتلیال تأثیر روشنی بر روی هموستاز می‌گذارند، فعال شدن و چسبیدن پلاکت‌ها (به خصوص در بیماران دچار انفارکتوس)میوکارد، آنژین ناپایدار و سکته مغزی ایسکمیک) در بروز آتروترومبوز نقش اساسی دارد. علاوه بر این، درمان‌های ضد پلاکتی روش‌های اصلی برای باز نگاه داشتن کوتاه یا طولانی مدت عروق پس از ترمیم عروق کرونر محسوب می‌شوند، درمان ضد پلاکتی را می‌توان علیه برخی اعمال پلاکتی، نظیر تشکیل ترومبوکسان A₂ به واسطه سیکلواکسیژناز، تعامل آدنوزین دی فسفات (ADP) با گیرنده پلاکتی مربوط به خود و پیوند گلیکوپروتئین GPIIb/IIIa) IIb/IIIa) – فیبرینوژن به منظور تجمع پلاکت‌ها متمرکز نمود (جدول 1-54). آسپیرین به دلیل اثرش در مهار برگشت‌ناپذیر سیکلواکسیژناز پلاکتی که منجر به مهار آزادسازی ترومبوکسان و A₂ می‌شود از مدت‌ها قبل اساس درمان انفارکتوس میوکارد، آنژین و سکته مغزی بوده آسپیرین به طور مؤثری مانع از تجمع پلاکت‌ها در پاسخ به آگونیست‌های ضعیف در طول عمر یک پلاکت، ۷ تا ۱۰ روز، می‌شود (جدول ۴-۵۳) ولی اثر مهاری آن بر ترومبین و آگونیست‌های قوی‌تر تحریک پلاکتی، کمتر است. بنابراین انسداد مسیرهای دیگر فعال شدن پلاکت‌ها (مسیرهای غیر از ترومبوکسان A₂) نقش مهمتری در درمان بیمار مستعد به ترومبوز شریانی پیدا کرده است.

برخی داروهای مورد استفاده در درمان سکته مغزی و بیماری کرونری به طور اختصاصی مانع تعامل گیرنده پلاکتی ADPP2Y12 با ADP در محیط لخته می‌شوند و بدین وسیله با مهار آزادسازی موضعی ADP از پلاکت‌های اضافی فعال شده مانع از فراخوانی پلاکت‌ها به لخته می‌شوند. دو مشتق تینوپیریمیدین (thienopyrimidine) (تیکلوپیدین RGD، توالی اسید آمینه‌ای آرژینین – گلیسین – آسپارتات و کلوپیدوگرل) برای خنثی کردن اثرات پلاکتی ناشی از ADP به کار می‌روند و سبب مهار اتصال ADP به گیرنده پلاکتی ADP می‌شوند که این امر توسط متابولیت‌های آنها انجام می‌شود. هر دو داروی فوق کار پلاکت‌ها را به شدت مهار می‌کنند و بیش از آسپیرین، زمان سیلان را طولانی می‌کنند. هر دو دارو همراه با آسپیرین در پیش‌گیری از بروز سکته مغزی ایسکمیک و مهار ترومبوز در لوله رابطی که برای جراحی ترمیمی عروق گذاشته می‌شود، مصرف می‌شوند، هرچند عوارضی خونی تیکلوپیدین (TTP) موجب انتخاب کلوپیدوگرل به عنوان داروی بهتر در این گروه شده است. برخی از بیماران مقاومت به گلوپیدوگرل را نشان می‌دهند، که به صورت عدم مهار عملکرد پلاکتی تعریف می‌شود؛ شواهدی وجود دارد که این زیرگروه بیماران برای یک پلی‌مورفیسم از دست دادن عملکرد در ژن CYP2C19 هتروزیگوت هستند.

مسیر سوم مهار فعال‌سازی پلاکت شامل مهار گیرنده اولیه پلاکت در اتصال به فیبرینوژن و فاکتور فون ویلبراند یعنی GPIIb/III می‌باشد. یکی از نخستین مهارکننده‌های GPIIb/IIIa، یک پادتن مونوکلونال تغییر یافته به نام abciximab است که مانع از اتصال GPIIb/IIIa به فیبرینوژن می‌شود و تجمع پلاکت‌ها را پس از آنژیوپلاستی، جای‌گذاری فنر و ترومبولیز فارماکولوژیک مهار می‌کند. نشان داده شده است که abciximab وقوع مجدد وقایع حاد ایسکمی را پس از بازسازی عروق کرونری در راه زیر‌جلدی در انفارکتوس میوکارد و بیماران آنژین ناپایدار، به ویژه از طریق کاهش رخ دادن ترومبوز با واسطه‌ی پلاکت در عروق مرتبط با انفارکت، در طی روند و پس از آن، کاهش می‌دهد. سایر مسددهای GPIIb/IIIa (مثل [Integrilin] eptifibatide و tirofiban [Aggrastat]) که موجب اختلال در مکان‌های اتصال GPIIb/IIIa آرژینین – گلیسین – آسپارتات (RGD) می‌شوند در درمان بیماران دچار حوادث کرونری حاد مؤثر بوده‌اند. در حال حاضر این مهارکننده‌های GPIIb/IIIa به صورت داخل وریدی در موارد حاد بیماران دچار آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد و نیز به منظور باز نگه داشتن کرونر پس از ترمیم عروق توصیه می‌شوند. ترومبوسیتوپنی عارضه‌ی نادری (کمتر از  درصد۲) است که با مصرف تمام مهارکننده‌های GPIIIb/IIIa ممکن است رخ دهد و احتمالاً به دلیل عرضه‌ی اپی‌توپ‌های جدید روی گیرنده و تخریب ایمونولوژیک پلاکت‌ها است. معمولاً پاکسازی دارو، با یا ظرف یک هفته، ترومبوسیتوپنی را برطرف می‌کند. تزریق پلاکت، تنها هنگامی که یک خون‌ریزی عمده‌ی ترومبوسیتوپنیک وجود دارد، در نظر گرفته می‌شود، زیرا تزریق پلاکت با یک شیوع بالا از ترومبوز فنر پس از جای‌گذاری فنر همراه است. ترکیبات خوراکی ضد IIb/III در دسترس نیستند، زیرا در دو ارزیابی تصادفی شده مرگ و میر در نابردهای مهارکننده‌ی IIb/III افزایش یافته بود.

GPIIb/IIIa نه تنها مسلماً در بروز آتروترومبوز وابسته به پلاکت نقش اساسی دارد، بلکه امروزه چنین به نظر می‌رسد که یک آلوتیپ اختصاصی GPIIb/IIIa پلاکتی آنتی‌ژن 1b پلاکت انسانی (HPA-1b) (فصل ۵۳ – جدول ۳-۵۳) به صورت عامل خطرسازی برای ترومبوز کرونری عمل می‌کند. مطالعات نشان داده است که آلوتیپ HDA-1b مولکول GPIIIa با افزایش میزان بروز حوادث کرونری (هم انفارکتوس میوکارد و هم آنژین ناپایدار) و نیز آسیب کرونری و مغزی پس از جراحی قلب همراه است. یک پژوهش درازمدت در دانمارک نشان داد که هوموزیگوت بودن برای آلوتیپ (P1(A2، خطر انفارکتوس قلبی در مردان را سه تا چهار برابر می‌کند. شواهد هم‌چنین حاکی است که (Pl(A2 و سایر آلوتیپ‌های گیرنده پلاکتی که با ترومبوز ارتباط دارند ممکن است پاسخ‌دهی پلاکت‌ها را نسبت به آگونیست‌ها و نیروی کششی افزایش دهند.